谈慢性肝病相关的骨质疏松

　　“慢性肝病的骨质疏松与绝经后骨质疏松的发生机制不同。形态学研究显示，成骨细胞功能受损，导致骨质形成减少，是慢性肝病患者发生骨质疏松的重要环节。”

　　慢性肝病患者骨质疏松的危险因素及发生机制

　　因慢性肝病导致的骨质疏松多见于胆汁淤积性肝病[尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBC）]和肝移植前后，慢性病毒性肝炎、酒精性肝病和血色病患者也可发生。相关研究的发生率报告不一，与研究中患者的选择、肝病类型及疾病严重程度等有关。

　　危险因素

　　PBC发生骨质疏松的危险因素包括年龄、绝经期、低体质指数（BMI）、肝损害严重程度、胆汁淤积持续时间，以前有过骨折史等。肝移植患者的骨质疏松危险因素包括术前已存在骨质疏松、脊椎骨折、肝病原因，还包括术后的免疫抑制剂治疗。

　　发生机制

　　慢性肝病的骨质疏松与绝经后骨质疏松的发生机制不同。形态学研究显示，成骨细胞功能受损，导致骨质形成减少，是慢性肝病患者发生骨质疏松的重要环节。

　　胰岛素样生长因子1（IGF-1）

　　一般情况下，肝硬化患者体内IGF-1水平是降低的，这可影响成骨细胞功能（图1）。对肝硬化动物模型给予小剂量IGF-1，可增加其骨量和骨密度（BMD）。

　　胆红素

　　非结合胆红素可以剂量依赖性形式抑制成骨细胞增殖，但不影响成骨细胞活性。

　　近期有研究显示，非结合胆红素对培养的原代人成骨细胞的存活可产生显著影响。另有研究提示，黄疸患者血清可显著影响培养的成骨细胞的分化，而胆红素水平正常者的血清无此作用。但也有研究显示，血清胆红素水平与终末期肝病患者的BMD下降无关。

　　胆汁酸

　　石胆酸（LCA）也可能影响人成骨细胞活力，并可通过维生素D（Vit D）受体（VDR）而影响Vit D的信号通路。

　　在成骨细胞培养基中加入LCA，成骨细胞活性显著降低，即使LCA浓度低到100 μM，仍可观察到这一作用。有趣的是，在培养基中加入10%胎牛血清或人白蛋白（25 g/L或40 g/L），可削弱或完全抵消LCA对成骨细胞活性的影响，这可以用胎牛血清或白蛋白对胆汁酸具有结合、运输能力来解释。

　　钙代谢

　　轻度钙和Vit D缺乏所导致的高甲状旁腺素血症也可能影响PBC患者的骨代谢。鉴于LCA可作为VDR的配体，有研究者探讨了LCA对VDR介导的基因表达的影响，发现VitD代谢途径的几种基因包括CYP24A、BGLAP和RANKL的表达均受到不同程度的影响。

　　骨保护素（OPG）

　　在理论上，肝功能不全可能导致骨保护素生成减少，增加破骨细胞介导的骨质吸收。但目前OPG在PBC中的作用仍有争议，有研究者发现PBC患者循环中OPG水平是增高的，与骨质疏松的发生无关。

　　免疫系统

　　多种免疫细胞，包括循环单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞均可产生破骨细胞功能的主要调节因子——核因子κB受体活化因子配体（RANKL）。

　　慢性炎症状态（如IBD）、自身免疫性疾病状态（如类风湿关节炎）或感染性疾病[如人免疫缺陷病毒（HIV）感染]等均可能刺激机体免疫系统，诱导破骨细胞分化。

　　多种细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、IL-13、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17或直接激活破骨细胞前体，或诱导成骨细胞产生RANKL，也可能诱导骨质丢失。

　　此外，有骨质疏松的病毒性肝炎肝硬化患者血清中可溶性TNF受体p55水平显著增高，与腰椎和股骨颈BMD呈负相关。

　　维生素K

　　维生素K（Vit K）可介导骨蛋白如骨钙素的谷氨酰残基羧基化，而慢性肝病患者中多存在Vit K缺乏。初步研究显示，部分PBC患者血清中低羧基化的骨钙素增高，而给予Vit K后，升高的骨钙素水平可降低。

　　遗传易感性

　　关于PBC患者骨质疏松的遗传易感性研究，目前仅限于VDR基因和编码1αⅠ型胶原的基因COLIA1。

　　加拿大的一项研究显示，VDR基因型是PBC患者BMD降低的独立预测基因，但其他学者的研究未能证实这一发现。COLIA1 Sp1多样性可影响PBC患者的骨质，但这一作用并非直接与慢性肝病相关。IGF-1基因微卫星重复多样性与PBC骨质疏松关系的研究结果同样令人失望。

　　总之，VDR、COLIA1和IGF-1多态性或并不影响PBC患者的骨质疏松发展，或者仅有较小的影响。

　　其他

　　性腺机能减退、营养不良等因素对于骨病的发生也有一定影响。酒精和铁对骨形成的不利影响已被证实。对饮酒者进行骨活检发现其骨形成减少，骨钙素降低，戒酒后上述改变可以恢复正常。血色病患者铁的沉积也可通过抑制成骨细胞活性影响骨的形成。

　　慢性肝病患者骨质疏松的 预防和治疗

　　预防措施

　　危险因素处理和骨质健康支持措施

　　主要是戒烟戒酒，加强锻炼，防止治跌倒损伤。但目前最佳的锻炼方式尚无定论。

　　补充钙和Vit D

　　对于接受考来烯胺治疗的患者，补充钙和Vit D更应注意。但目前并无明确资料证实补充钙和Vit D对骨质流失的预防作用。

　　药物治疗

　　现有的药物治疗研究病例数均较少，因此尚无明确结论，何时开始治疗也无统一意见。

　　双膦酸盐

　　关于双膦酸盐，因研究数和样本数均较少，其在慢性肝病的疗效尚无定论。已证实依替膦酸钠治疗2年可预防骨丢失，阿仑膦酸钠可增加PBC患者的骨量。帕米膦酸在终末期肝病和肝移植前后骨质疏松患者中的疗效也有研究，但在预防骨丢失和减少骨折方面结果不一致。

　　性激素

　　雌激素治疗可预防PBC或自身免疫性肝硬化患者骨丢失,甚至可能增加BMD。肝移植术后、绝经后妇女接受雌激素治疗，BMD可增加。

　　对于血色病和性腺机能减退男性患者，睾酮有一定治疗作用。但在肝硬化患者中应用睾酮治疗可能增加肝癌风险，因此尚存在争议。

　　降钙素

　　汇总PBC患者的一项研究显示，降钙素、钙、Vit D联合应用可能使患者的骨质流失减少。但其他研究的结果为阴性。

　　雷洛昔芬

　　有研究显示，PBC患者接受雷洛昔芬治疗1年后，患者BMD显著改善，未见副作用发生，耐受良好。