从肾脏病讨论糖尿病CKD的管理－KDIGO的结论

　　全球糖尿病广泛流行，预计到2040年患病人数将达6亿4200万人。糖尿病已经是许多发达国家引起终末期肾病（ESKD）的主要原因。ESKD随着糖尿病的增加而增加。肾脏病合并糖尿病的患者心血管疾病和死亡风险显著增加。目前，几项针对CKD、糖尿病治疗方法和药物的研究正在进行。这次会议旨在评估降糖方案的合理性、降糖药的安全性，以及正在研发的改善易感人群肾功能、心血管事件的新疗法。

　　前言

　　到2040年，全球糖尿病患病人群预计将达到6.42亿人，约40％的糖尿病患者将发生慢性肾脏病（CKD），其中有大量的患者可能进展至终末期肾脏病（ESKD）。

　　糖尿病是大多数发达国家引起ESKD的主要原因，并促进了最近几十年全球ESKD的增长。改善糖尿病和肾脏病预后，有非常重要的经济意义和强烈的健康意愿。

　　RAS阻滞剂，是防治糖尿病患者ESKD的重要策略，但研究发现疗效有限。目前发现许多曾经有希望的治疗方法无效或有害。这些失败治疗方法的一个共同特征是出现了不可预见的不良反应，因此未来试验安全监测很重要，而目前的治疗也需要重新评估其安全性。

　　在新药研发过程中，发现了糖尿病肾病（DKD）新的发病途径，这有可能优化治疗方案，也为将来的研究提供了新思路。KDIGO于2015年2月在Van-couver召开了讨论会，来自世界各地的多学科专家来探讨这些问题。本报告总结了本次会议的重点。

　　生活方式监测，饮食和DKD运动

　　高盐饮食、肥胖和久坐都与多种流行疾病的发病率和死亡率有关。低盐饮食已被证明可以降低血压（BP）和血脂，增强RAS抑制的作用。但DKD钠的最佳摄入量仍然存在争议。

　　其他生活方式的干预措施，如减肥、体育锻炼、补充（单、多）不饱和脂肪酸等，有助于控制血糖，降低血压，减少蛋白尿，改善普通人群的高危生物标志物，这些标志物在糖尿病和CKD中最常见。最近完成的LookAHEAD研究，患者随机分入多因素生活方式组别：饮食建议和增加锻炼，结果显示生活方式干预组CKD进展缓慢，但对心血管（CV）事件和死亡率影响令人失望。进一步随访这些患者，以确定持续的生活方式干预是否对肾脏有益。

　　血糖控制

　　发生糖尿病的根本原因是葡萄糖代谢异常，其异常程度可预测肾脏病的发生发展，但强化血糖控制对肾脏预后的影响仍然有争议。强化血糖控制试验，如1型糖尿病（T1DM）的DCCT/EDIC试验未能回答这个问题，但白蛋白尿、新发CKD、高血压终点事件通过强化血糖控制而减少，随机研究结束后持续了20多年。

　　2型糖尿病（T2DM），ADVANCE研究随访10年，发现强化血糖控制组ESKD的发生率降低（>50％）。尽管病例数量不大，但其他试验没有减少ESKD的发生，仅有益于减少蛋白尿。总之，支持血糖控制和肾脏病的关系来源于流行病学资料。

　　明确血糖控制与肾脏病的关系需要进一步研究来证实，包括正在进行的TODAY试验及后续试验。该试验重点是青少年，因为其早期T2DM和肾脏病患病率较高。持续10年以上的控制血糖干预，联合研究随访，可能提供更多的血糖控制对糖尿病并发症影响的数据，包括肾脏病。

　　降糖药物

　　越来越多治疗T2DM药物出现，仍有许多问题没有得到解决。二甲双胍未在CKD患者广泛应用主要是因为有乳酸中毒的风险。肾功能不全患者，可减少二甲双胍的用量（每天1克），发生严重并发症时停药并积极监测。但是现在许多指南都建议将二甲双胍用于肾小球滤过率（GFR）＞30ml/min/1.73m2的患者。

　　早期临床试验和试验前分析表明，胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体前体，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可以保护肾脏，部分作用独立于降糖之外。尽管大多数试验旨在解决CV安全性，以满足监管机构的要求，但有些试验可能有足够的证据来判定新的降糖药物是否对肾脏有益。

　　SGLT2抑制剂是非常有意义的，特别是EMPA-REGOUTCOME试验报告的CV死亡率和肾脏风险显着降低。从CANTATA-SU试验中得到结论：SGLT2抑制剂可保护肾脏。值得注意的是，对于CKD患者的风险和获益平衡的定义非常重要，尤其是随着肾小球滤过率（eGFR）的下降，降糖作用也随之下降，尽管在CKD3期观察到类似体重减轻、BP降低的效应。CREDENCE试验将评估SGLT2抑制剂canagliflozin是否能预防T2DM和肾脏病患者发生ESKD。

　　糖尿病背景下，通过降低血糖来保护CV令人失望。由于肾功能与CV事件和死亡率密切相关，因此希望通过对将来试验数据的分析，评估CKD阶段降糖是否可保护CV。在CKD人群中正在进行的大量研究将有助于解决这个问题。

　　监控CKD的血糖

　　检测CKD患者的糖化血红蛋白是有问题的，因为在CKD时，红细胞寿命缩短，促红素的使用，血红蛋白形态的改变(例如透析过程中红细胞非机械性破坏和机械性破坏)。因此，临床医生可能更多地需要依赖随机或连续性家庭血糖监测。对于衰竭的CKD患者来说，这并非一种好方法。

　　人们一直在寻找替代监测糖化血红蛋白的方法。包括果糖氨、糖化血白蛋白和1，5-脱水葡萄糖醇，需要进行进一步研究，以确定这些替代方法是否有效，以及它们能否在CKD的某阶段特别重要。

　　低血糖

　　DKD管理面临的一个主要挑战是低血糖的风险。在ACCORD研究中，强化降糖治疗组低血糖的发生率及死亡率增加。研究者无法证明低血糖本身是否是致病性的，但是血糖问题在CKD人群中尤为重要，因为CKD人群低血糖和CV事件发生率以及死亡风险增加。CKD严重低血糖风险增加，反映了胰岛素的药理学发生了改变，包括胰岛素代谢减慢体内蓄积，糖异生减慢，以及血糖与糖化血红蛋白之间不那么密切。因此，谨慎制定个体化的血糖控制目标、药物处方及详细的宣教，警惕低血糖是DKD患者管理的重要组成部分。

　　来自临床试验和流行病学研究的数据表明，低血糖和CKD均对T2DM死亡率有不利影响。CKD应用降糖药物应减量，这有助于在低血糖风险发生较低的背景下确定临床益处。最近发表的LEADER研究揭示，这些药物降低T2DM患者CV风险的潜力，但这种益处是否可以扩展到CKD患者身上，需要进一步研究。同样，来自EMPA-REG的临床试验和流行病学研究的数据表明，SGLT2抑制剂与肾脏病进展缓慢有关，并减少了eGFR大于30ml/min/1.73m2患者的临床相关肾脏事件。

　　其他肾脏保护方案双重RAS阻断

　　无论有无糖尿病，阻断RAS对延缓肾脏病的进展是有益的。然而尝试双重RAS阻断（ONTARGET，ALTITUDE）的试验发现不良事件发生率增加（即高钾血症，急性肾损伤）。最近，VA-NEPHRON-D试验评估了氯沙坦联合赖诺普利对CKD2～3期白蛋白尿的影响，因出现高血钾和AKI也被终止。尽管739个终点事件发生率为37％，但发生ESKD的风险率为0.66（P＝0.07），这表明新出现的潜在肾脏保护的信号。荟萃分析也确认了双重RAS阻断是最有希望的潜在疗法，如果可以安全使用的话。肠道螯合钾的新疗法可以降低高钾血症的风险。减少对RAS的阻断，发生AKI的风险也可能降低。

　　醛固酮/盐皮质激素抑制可能是一个有前途的药物。阻断醛固酮可以降低心力衰竭患者CV的死亡率，并减少白蛋白尿。醛固酮拮抗剂对DKD血糖和肾脏事件影响的临床实验finerenone正在进行。其潜在的作用机制包括促进盐和水的排泄、减轻体重、降低血压，动物试验显示此类药有一定的抗纤维作用。

　　其他潜在机制包括评估与阻断RAS系统、减少肾小球内压力无关的其他潜在机制。例如，已证明atrasentan可减少DKD的白蛋白尿，现正在SONAR中进行测试，这是一项大型临床试验，主要检验对肾衰竭的影响。这项研究还将有助于确定白蛋白尿的减少是否可用于预测CKD的进展。SGLT2抑制剂还可以通过减轻肾小球入球动脉的收缩来减少肾小球内压力，预防ESKD。

　　抗肾脏纤维化、抗炎和其他策略可能也有临床疗效，但还处于早期研究阶段。

　　心血管疾病和其他疾病

　　糖尿病和肾脏病患者存在心血管疾病（CVD）高风险，机制有动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化，因此，需要采取多种策略来降低这种风险。传统和非传统危险因素如CKD骨质代谢紊乱、贫血和水钠潴留等。CKD不同阶段DKDCV负荷均增加，这需要进一步研究。

　　血压和血脂异常等传统危险因素很重要，CKDCV评估干预方面已取得了一些进展。最近KDIGO关于血压和脂质管理指南已经推荐了基于证据的治疗策略，这些策略有利于临床实践。包括在DKD（尿白蛋白肌酐比值>3mg/mmol或>30mg/g）单用RAS阻断剂使BP控制目标值低于130/80mmHg，以及联合或不联合依折麦布，予以常规中等剂量的他汀类药物。然而，DKDCV高风险迫切需要新的治疗策略。

　　容量控制

　　CKD患者体内容量负荷过多非常常见。T2DM患者水钠潴留的几个原因包括：胰岛素治疗、醛固酮对RAS阻断剂抵抗、SGLT2受体活性异常以及GFR下降。然而，容量增加对CVD发病率和死亡率的影响尚未明确描述。目前还没关于因超负荷而进行强化利尿治疗的研究来评估这一策略的利弊。但有报道显示使用SGLT2抑制剂可以降低CV事件和死亡率，证实了控制体内容量的重要性，也说明进一步靶向治疗的重要性。

　　降脂

　　基于降脂药物的治疗已经被证明可以安全地减少CKD患者CV事件，现在的指南推荐建议采用中等强度降脂治疗，不用额外增加用量。这种推荐不能完全减少DKD的CV高风险，是因为发现了不同的脂质谱。

　　针对脂蛋白（a），低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯异常的强化治疗的作用需要进一步研究。新型药物如（蛋白质聚合酶9抑制剂、胆固醇转移蛋白抑制剂）正在进行此方面的研究。新研究需要探讨DKD患者血脂异常风险是否与非CKD患者相似、对治疗反应有何影响以及对该反应是否具有同样的效益。

　　抗血小板聚集/抗凝治疗

　　DKD或CKD患者使用抗血小板聚集和抗凝治疗来预防CVD尚未得到充分研究。HOT试验的事后分析表明，CKD和高BP患者，应用阿司匹林预防CV事件是有益，但主要针对CKD早中期的患者。对其他抗血小板药物的试验进行分析后发现：糖尿病（或）CKD患者抗凝治疗的损害和收益是否平衡，是否某些药物在CKD中可能比其他药物更有效，这些结果需要谨慎解释，因为大多数CKD均有GFR轻度下降。

　　抗血小板/抗凝药物有潜在的副作用，因此更好的了解此类药物何时使用以及维持治疗时间是重要的。为了预防血栓和栓塞事件的发生，需更好地了解何时使用这些药物及持续治疗时间。鉴于血栓形成和栓塞事件（静脉和动脉）的发生率较高，尤其是在CKD晚期，故如何使用抗血小板/抗凝药物和新型口服抗凝剂需要进一步的研究证据。

　　心房纤颤在CKD和透析患者中非常常见，但华法林有引起出血、血管钙化和消化性溃疡的风险。华法林和新型口服抗凝药物（不需要定期监测，并发症发生率较低）的作用是一个重要的研究课题。由于透析前期和腹膜透析出血风险可能低于血液透析，因此在CKD晚期，关于腹膜透析和血液透析患者抗凝策略的研究成为重点。

　　治疗新进展

　　DKD的临床研究使用硬终点（肌酐翻倍、ESKD或死亡），鼓励设计大量具有挑战性的临床试验，选择性地招募DKD患者，引入适当替代策略，为DKD的管理提供证据。

　　更好地识别潜在有用的疗法

　　最近许多试验的失败表明，在促进疾病进展和治疗安全性之间也可能存在显著差异。因此，研究人员应更多地关注易感个体内部的机制，而不是整个群体。这将有助于我们进一步了解这些机制，最后引入肾脏病领域。

　　白蛋白尿和eGFR是目前用于评价DKD的最佳标记物，但早期价值较低。早期DKD的GFR通常正常或轻度升高，白蛋白尿经常会自发消失。此外，在出现蛋白尿增多之前，可能已存在明显的病理改变，因此不能排除DKD的存在。为了更准确地预测早期疾病，还需要其他标志物。对晚期DKD的生物标志物研究同样重要，但考虑到除了白蛋白尿和GFR之外，几乎没有出现可以作为独立预测因子的标志物。此外，评估不同结果（例如，ESKD与死亡）之间的关系可能也存在差异。

　　结合连续肾活检的形态学评价与“-omic”研究（即基因组，转录组学，表观基因组学，蛋白质组学和代谢组学），对高风险患者进行形态学评估和进展机制的研究，探索肾脏早期病变的标志物。这些标记物可用于分级进展风险，并作为临床试验的终点。这种方法在T2DM中可能尤其有用，因为它比T1DM更有侵略性，对年轻人的影响越来越大，也更可能出现治疗抵抗。

　　应该指出的是，这种方法也有挑战。在T1DM中，病理表现为弥漫病变预示着预后不良，但T2DM变异较大。自然病程和病理表现不尽相同，尽管都表现为GFR下降。有些人关注使用活检来明确DKD，这是安全的，且已在以前的研究中成功地采用。

　　将肾脏活检、血液和尿液标本以及其他组织标本（如皮肤成纤维细胞）收集起来是非常重要的。此外，还可以利用新的成像技术（如对肾纤维化进行量化分析）与活检结果联系起来。通过起病标志物的分子途径，来识别发病的特异性和风险性，以便采用更有效的靶向性治疗药物，寻求治疗突破。

　　对潜在治疗措施更优化的试验

　　迫切需要开展针对早期患者有益的治疗方法。美国监管机构正在尝试评估治疗重大疾病有效药物的终点事件，为具有潜在收益的医疗机构授予“subpartH”营销许可。作为最初批准条件的一部分，必须强调试验的安全和有效性，且可证明减少硬临床终点。

　　因具有潜在的人群优势，在疾病早期阶段，可能会鼓励采用这种治疗方法。未来可能会发现反映早期硬性终点的新标志物，允许对早期DKD的新药进行最终监管审批，而无需“subpartH”营销许可。

　　新试验方法

　　CKD糖尿病患者的常见问题是：使用强化特异性治疗（与多管齐下的策略）是否比针对特定危险因素的治疗更有效？

　　为了得到最大的疗效，讨论者强烈要求DKD患者应该被随机分配到多个平行研究中，以解决有关干预措施的危害和收益的重要问题。采用集群随机方法，而不是个体参与随机化，以及其他实用性试验设计可能更适合治疗策略和生活方式的干预（例如减轻体重和锻炼），也可用于对现有药物新用途的试验。

　　此外，在其他领域广泛使用的随机对照试验的新颖设计已经开始应用于DKD的研究。这包括已在注册管理机构改进的方法或随机试验，后者可能特别适用于透析相关试验。

　　安全为重点

　　药物不良反应在CKD中很常见，这反映了CKD代谢异常的病理生理改变了药物动力学和药效学。故为了减少药物副作用，应根据GFR水平调整药物剂量。

　　每种降糖药都有局限性，因此DKD患者强化降糖，安全性尤为重要（Table1）。其他治疗方法也存在着诸多风险（如降压太过引起眩晕、跌倒等低血压表现，使用抗凝血剂时出血，以及在CKD中使用镇静剂过度镇静等）。这些因素不仅直接影响患者的健康和生活质量，而且还有可能影响药物治疗的依从性。因此，针对DKD患者的所有治疗都需要适当的治疗目标，谨慎处方，治疗药物的剂量应密切监测。鉴于多因素管理的复杂性，故最佳策略是综合多学科团队根据个体患者的需求提出建议。

　　在实际临床实践中，有必要进行更实用的研究，以完善适应症，从而发现临床试验中遗漏的治疗效果和影响安全性的潜在因素。

　　这可能包括在一些特殊类人群中进行的临床试验，以评估在特殊人群中的安全性（如针对CKD患者的研究）。在实际试验中，可能认为许多干预措施是复杂的，因为其中可能存在一些相互作用的部分。针对这些干预措施，医学研究委员会已经制定了一个框架来帮助研究人员采取适当的方法干预试验。

　　另外，电子健康记录比较实用，卫生行政部门对患者的信息和数据进行登记并监测，采用一种行之有效的统计法来监测特定高危人群中用药安全。在某些情况下，这些数据可能提供非常有用的信息，以证明这些干预措施的安全性和有效性。

　　其它关于减少药物不良反应风险的重要研究领域包括使用危险分级、预后评判、风险评估、安全教育计划和实施自我管理工具（如自我监控和“停止服药时间”方案）。还需要对特定易感人群进行更多的研究，如2型糖尿病年轻和少数民族患者需要特别的管理干预措施，其中以CKD为代表。

　　结论

　　全球DKD患病率日益增长以及由此带来的负担应引起关注，迫切需要防治肾衰竭及其并发症的新策略。现有的几项战略已得到证据的支持，迫切需要开展新的研究并确保其顺利实施。此外，一些新的治疗方法目前正在评估，此项研究不但在一般人群中进行，也需要在DKD患者中进行，以证明治疗的有效性，以了解治疗风险和收益的平衡。需要新的方法来确定潜在有价值的治疗方案，并测试这些干预措施的效果。认真考虑这些干预措施的安全性也是至关重要的。为此，我们提出部分研究建议，以填补本报告的空白（Table2），为今后进一步研究提供证据基础。