柳叶刀：当“肾脏病”碰上“难治性高血压”，该如何治疗？

　　慢性肾脏病是难治性高血压最常见的危险因素，与难治性高血压不良预后相关。《柳叶刀》发表的一篇综述对慢性肾脏病3-5期（估计肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2，未透析）难治性高血压的治疗进行了阐述。主要内容如下：

　　概述

　　难治性高血压指合理应用三种降压药（包括利尿剂）治疗后血压仍高于目标血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）。研究显示，慢性肾脏病患者难治性高血压的患病率是非慢性肾脏病患者的两倍（高达42%），并且随着估计肾小球滤过率（eGFR）的降低和蛋白尿的增加而增加。

　　现有的国际指南有关慢性肾脏病目标血压的规定具有差异性，尤其是出现大量蛋白尿时差异更大。

　　注释：MRA=盐皮质激素受体拮抗剂；目标血压：坐位诊室血压。老年CKD伴糖尿病或单纯糖尿病患者无特殊建议。?ISH/ASH一般推荐CKD患者目标血压<140/90mmHg，但“部分专家仍推荐出现蛋白尿的患者目标血压应小于130/80mmHg”。NICECKD指南还定义了目标收缩血压范围（CKD不伴糖尿病或蛋白尿：120-139mmHg；CKD伴蛋白尿伴或不伴糖尿病：120-129mmHg）。?2型糖尿病。

　　治疗

　　慢性肾脏病患者降压治疗的目标是：降低血压，降低心血管疾病风险，延缓慢性肾脏病进展；通常需多重用药。个体化治疗应全面考虑心血管疾病或其他合并症，年龄，性别，种族，蛋白尿，以及药物-药物相互作用风险等多种因素。此外，还应考虑药物排泄途径，根据GFR水平调整用药剂量。

　　慢性肾脏病合并难治性高血压患者应给予三种以上不同类型降压药（包括利尿剂）最大耐受剂量治疗。NICE指南推荐使用噻嗪类利尿剂，RAS阻滞剂和钙通道阻滞剂三联疗法。

　　优化治疗

　　限盐

　　对照试验表明，低盐饮食(100mmol/天，即2.4g钠/天或6g盐/天)可显著降低血压（收缩压降低9.7mmHg，舒张压降低3.9mmHg），减少降压药需求量和细胞外容积。KDOQI指南推荐：非透析慢性肾脏病高血压患者限制钠摄入量2.4g钠/天（6g盐/天）。

　　增加降压药剂量

　　增加利尿剂用量，或改为噻嗪类利尿剂，如GFR>30mL/min时，使用氯噻酮和吲达帕胺代替氢氯噻嗪或苯氟氯噻嗪。非保钾利尿剂还可降低高钾血症风险。GFR<30mL/min时，NICE和KDIGO指南推荐使用袢利尿剂。

　　因呋塞米和布美他尼的持续作用时间短，应每天给药两次，长效降压药托拉塞米可一天给药一次。重度慢性肾脏病伴或不伴蛋白尿者需增加袢利尿剂剂量。但仍需密切监测肾功能，水，电解质状态，避免脱水，低钾血症，低钠血症，低血容量。

　　晚期慢性肾脏病（4期，5期）患者，若无禁忌证（如心力衰竭）或减少不良反应（如高钾血症，急性肾损伤或症状性低血压）时可考虑使用其他类型降压药替代ACEi和ARB。

　　添加其他降压药

　　优化治疗后应考虑添加其他降压药。双重RAS阻断（ACEi和ARBs或直接肾素抑制剂）降低蛋白尿的效果显著高于RAS阻断剂单一用药。但是，最新荟萃分析表明，联合用药虽可保护肾功能，但控制血压或改善心血管结局的效果并不优于单一用药。此外，联合用药可增加高钾血症，低血压和急性肾功能衰竭风险。NICE，ESH指南和欧洲药品管理局不推荐使用双重RAS阻断。

　　GFR>30mL/min，血钾<4.5mmol/L或合并其他症状（如心衰，左心室功能障碍）者可添加4线治疗药—盐皮质激素受体拮抗剂(MRA,螺内酯12.5-25mg/天或依普利酮25-50mg/天，根据eGFR水平调节药量)。ESH指南不推荐慢性肾脏病患者常规使用MRA，尤其是与RAS阻滞剂联合使用，因可进一步增加肾损伤和高钾血症风险。

　　建议：eGFR>30mL/min/1.73m2，血钾<4.5mmol/L者可给予低剂量螺内酯（12.5-25mg/天）或依普利酮（25-50mg/天），因其可有效降低难治性高血压患者的血压水平。

　　若血压仍未达到目标血压，可给予辅助治疗：（1）β受体阻滞剂（首选经肝脏代谢的药[如美托洛尔，卡维地洛，奈必洛尔和普萘洛尔]，避免增加缓慢性心律失常风险（2）α受体阻滞剂和（3）中枢性α受体激动剂，首选甲基多巴或可乐定。

　　新型治疗

　　经导管射频消融去肾交感神经术是eGFR>45mL/min/1.73m2的难治性高血压患者的潜在治疗方法，但其有效性尚不确定，仍需进一步研究。

　　颈动脉窦电刺激是难治性高血压的另一新型治疗方法。小规模双盲对照研究表明，颈动脉窦电刺激可显著降低血压，改善肾功能和尿蛋白排泄量。但仍需大规模研究证实。