卵巢低反应专家共识解读

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　　据2011年最新统计数据显示，在辅助生殖促排卵过程中，大约有9%?24%的人发生卵巢低反应。这部分患者生长的卵泡数量少，获得的卵子数目不足，可移植胚胎少，临床妊娠率低，其诊治标准是目前生殖领域关注的难点。

　　既往国际上有多种关于卵巢低反应（POR）的不同诊断标准或定义，2011年欧洲人类胚胎与生殖学会（ESHRE）发表了POR博洛尼亚共识，是目前国际上绝大多数有关卵巢低反应研究普遍接受的标准。

　　2015年中华医学会生殖医学分会组织部分专家在《生殖与避孕》杂志发布了最新版《卵巢低反应专家共识》（以下简称《共识》），新版《共识》从诊断标准、病因、治疗策略三个方面进行总结，力求体现近年来POR诊治研究最新和最重要进展，通过规范诊疗标准，以有助于学术交流和总结。因此下面笔者按自己的个人见解就这份最新的POR《共识》所达成的核心推荐点作如下整理与解读。

　　卵巢低反应专家共识解读

　　1.POR的诊断

　　沿用博洛尼亚共识，至少满足以下3条中的2条即可诊断POR：

　　（1）高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素。

　　（2）前次IVF周期卵巢低反应，常规方案获卵数≤3个。

　　（3）卵巢储备下降（窦卵泡数AFC＜5?7个或基础抗缪勒管激素AMH＜0.5?1.1ng/ml）。如果年龄或卵巢储备功能检测正常，患者连续两个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断。新版《共识》同时进行补充说明，对于年龄≥40岁患者，卵巢贮备功能检查异常，即AFC或/和AMH异常，在未行IVF周期之前，应诊断为预期的（疑似的）POR（expectedPORs）。

　　2010年前国际上常用的诊断标准：

　　（1）在前次助孕中使用标准的卵巢刺激方案：HCG注射日成熟卵泡（直径≥16mm）<3?5个或取卵日获卵数<3?5个；或伴排卵前血雌二醇（E：）<500pg／ml；

　　（2）卵巢刺激周期平均每日促性腺激素（Gn）用量>300IU；或标准剂量的FSH使用时间≥12d；

　　（3）标准的卵巢刺激方案失败史或卵巢刺激周期取消史。

　　出现上述情况者可以诊断卵巢低反应。既往诊断标准着重于IVF常规促排卵周期中的获卵数或Gn用量，如果Gn用量多持续时间长而被诊断POR，但这部分患者仍能获得理想的获卵数、可利用胚胎数、能够得到理想的妊娠率，单纯Gn用量及用药时间没有影响其临床妊娠结局，因此这部分患者不应再视为POR患者。

　　新版《共识》采用2011年博洛尼亚标准，去除了Gn用量及用药时间对诊断的影响，是有科学意义的。同时新版《共识》认为博洛尼亚标准最重要的评估是在刺激周期中卵巢反应低下，在未行IVF周期之前，对于年龄≥40岁患者，卵巢贮备功能检查异常,即AFC或/和AMH异常，应诊断为预期的（疑似的）POR（expectedPORs）。

　　卵巢储备功能（ORT）低下同样是诊断及预测POR发生的重要指标，目前对于测ORT有意义的指标如下：基础FSH、AFC、抑制素B（InhibinB）、AMH、卵巢体积、卵巢刺激实验。新版《共识》建议将AMH（<0.5?1.1ng/ml）结合AFC（5?7个）作为评价卵巢储备功能灵敏度和特异度两个最好的指标，如果不能进行AMH的监测，AFC的预测价值为最高，同时参考基础FSH（>10U/L）的值。

　　2.卵巢低反应病因

　　新版《共识》指出，目前POR病因有以下几点：

　　（1）年龄：是反应性最重要的影响因素，大于40岁的女性中行IVF助孕时POR发生率超过50%。

　　（2）遗传和免疫因素：①染色体畸变；②细胞促性腺激素（gonadotropin，Gn）受体缺陷，基因突变；③部分患者体内存在抗透明带抗体；④易感基因多态性；⑤先天性酶缺失。

　　（3）获得性因素：卵巢手术、自身免疫性疾病、盆腔感染、化疗及盆腔放疗。

　　（4）体重质量指数（BMI）：推测随着体重质量的增加生育能力降低。

　　（5）既往促排卵用药不当。

　　（6）环境因素：①长期接触有害物质；②辐射；③不良生活习惯。

　　（7）原因不明。部分患者基础FSH水平及E2等水平均正常，卵巢储备功能正常患者，但在超促排卵过程中出现卵巢低反应，又称为未预期的卵巢低反应（unexpectedpoorresponse）。

　　3.治疗策略

　　3.1IVF常规促排卵方案

　　新版《共识》指出，IVF常规促排卵方案对POR的治疗都没有显著效果，但针对每个个体的方案的调整还是有意义的。对于有过IVF促排卵史的POR患者，应回顾病史及上周期促排方案，注意排除假性POR，如慢反应或起始Gn少（高BMI）等。

　　新版共识推荐尝试在卵泡募集的早期添加LH能够改善卵子成熟度和受精率，从而提高可利用胚胎率；在卵泡生长晚期添加外源性LH，有利于卵泡发育；同时可尝试增加Gn剂量从标准的150?300IU/日提高到450?600IU/日，以此来提高卵巢的反应、增加获卵数，但其临床疗效，尚需进一步分析。

　　3.2非传统促排卵方案

　　新版《共识》推荐，对于有过IVF促排卵史的POR患者，可考虑采用非传统的促排卵方案，如微刺激方案、自然周期、黄体期促排卵等。

　　因为超促排卵对这些患者可能没有效果，甚至导致卵巢功能显著下降，增加非整倍体胚胎的几率，最终结局更差，这些方案应用时应监测卵泡发育情况，随时关注性激素LH、E2、P（特别是E2）的变化，以决定是否注射及何时注射GnRHa或HCG扳机及取卵时机。

　　对于微刺激方案引起内膜薄或其他原因导致内膜薄以及“移植窗”错过时应尽量冻存胚胎（采取玻璃化冷冻），以后采取措施调整内膜后再解冻移植，效果更好。

　　3.3POR患者常用的预治疗方法

　　新版《共识》认为目前生长激素和雄激素预处理或许能改善卵巢反应性和胚胎质量，提高妊娠率和出生率。

　　（1）生长激素（GH）：Gn启动前1?2月或12?14天隔日4?24IU，直至Gn日；Gn启动后改为每日1?5IU，5?7天后停药。在POR患者中添加GH协同Gn可增加颗粒细胞上的LH受体水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，从而改善卵巢对Gn的反应性，促进POR患者卵泡的募集，并且增加POR子宫内膜容受性，有利于胚胎着床。

　　（2）雄激素：雄激素在卵泡微环境的适量积聚，可促进颗粒细胞的增殖，增加窦前和窦卵泡的数量，刺激早期卵泡的生长。卵巢内雄激素浓度升高促进颗粒细胞FSH受体的表达。治疗包括DHEA、经皮给药睾酮、添加芳香化酶抑制剂、添加LH、添加hCG等。

　　（3）雌激素：LH峰后10d或者前一周期第21日开始口服补佳乐2mg，bid，直至月经第3日，或者直至hCG注射日。在前一周期黄体期雌激素口服抑制过早升高的上升型FSH，抑制黄体期过早募集卵泡，促使卵泡同步生长，同时外源性雌激素治疗抑制循环FSH，上调颗粒细胞FSH受体，增加颗粒细胞对FSH的敏感性。

　　（4）口服避孕药（OC）：避孕药能改善早卵泡期卵泡发育的同步性。同时研究表明，采用抑制剂方案使用OC预处理POR患者，卵巢反应性优于未使用OC。但OC预处理不能提高妊娠率。

　　4.POR中医治疗方法

　　“卵巢低反应”是现代医学的病名，在中医古籍中并无记载。根据其临床症状归属于中医“不孕”、“月经不调”、“经断前后诸证”、“闭经”、“血枯”等病证。

　　4.1中药

　　治疗原则是补肾养血、活血化瘀以及疏肝理气，以补肾为主。

　　补肾中药配合超排卵方案可明显减少Gn用量，提高卵巢反应性，增加卵细胞数量，改善卵子质量，提高妊娠率。补肾活血法对卵巢储备功能低下干预的效应机制为调节生殖激素，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，促进卵巢血管生成。

　　4.2针灸

　　选取的穴位主要有三组。第1组，双侧子宫穴、三阴交穴；第2组，双侧天枢穴、关元穴、中极穴；第3组，双侧肾腧穴、命门穴、腰阳关穴。除月经期外，每日将三组穴位分早、中、晚三次做完，频率选择2HZ，电刺激强度为20?30mA，治疗周期为1?3个月经周期。

　　临床数据证明，周期前给予经皮穴位电刺激可提高窦卵泡的数目，可显著提高胚胎的质量、受精率以及优质胚胎率等。中药配合针灸能够相得益彰，发挥更好的治疗效果。

　　4.3中医外治

　　主要有脐灸、督灸及刺络放血疗法。

　　5.总结

　　近年来大量的多中心对POR的研究表明，POR的临床诊治取得了较大进展，特别是遵循高级别询证医学证据的共识的发布，对于规范POR的临床诊疗、统一临床研究的评价起到重要作用。

　　但是，POR患者临床疗效仍不尽人意，建议具有POR危险因素的以及明确诊断POR的患者，均须准确评估卵巢储备功能后对POR患者实施促排卵前预处理，选择合适的促排方案以期改善POR患者临床妊娠结局，中华医学会生殖医学分会2015版《卵巢低反应专家共识》的发布相信会为我国POR患者的诊疗水平的提高起到良好的推动作用。

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