【TMS技术】重复经颅磁刺激促进脑卒中上肢运动功能康复的有效研究

　　脑卒中是常见病、多发病，约55%~75%的患者会遗留不同程度的上肢运动功能障碍，患肢活动能力以及日常生活能力的下降。尽管康复治疗技术和方法众多，但其上肢运动功能恢复仍是康复的难题。近年来，经颅磁刺激(transcranialmag-neticstimulation．TMS)作为脑卒中后促进运动功能恢复的新技术与手段，已得到广泛的关注和研究。

　　英国Barker等于1985年成功研制出第一台经颅磁刺激仪并引出运动诱发电位(motorevokedpotential，MEP)，启动了TMS基础与诊疗研究。TMS是利用脉冲磁场在中枢神经系统产生感应电流、激活神经元、引起轴突内的微观变化，导致电生理和功能的改变，既可引起暂时的大脑功能的兴奋或抑制，也可引起长时程皮质可塑性调节的最终效应。

　　重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation．rTMS)是一连串持续作用于大脑局部的TMS脉冲，刺激强度不变，刺激频率每秒l~20次或更高。rTMS作为一种安全、无创、无痛的治疗手段，可以促进大脑可塑性的改变，有效地改善脑卒中患者的运动功能。然而，国内在rTMS对脑卒中上肢运动功能恢复方面的报道很少，本文综述介绍rTMS在该领域的应用现状。

　　rTMS的应用基础

　　rTMS在神经康复中的作用机制

　　神经功能康复是建立在脑中枢可塑性的基础上，包括突触连接的改变以及各种结构兴奋性的改变，主要涉及病灶残存细胞和周边结构以及非受累侧半球的神经细胞群。

　　正常状态下两侧大脑半球通过交互性半球间抑制(reciprocalinterhemi-sphericinhibition，rIHI)达到并维持功能平衡状态，表现为一侧半球初级运动皮质(primarymotorcortex，Ml)区对另一侧半球Ml区的抑制。

　　脑卒中后不仅会造成患侧皮质兴奋性的改变，还会影响大脑两半球主要运动区间经胼胝体的抑制通路的平衡。半球间竞争模型显示，患侧半球兴奋性的降低不仅是由于病灶局部造成的，非受累侧半球对患侧半球的过度抑制进一步降低了患侧半球的兴奋性。这种持续的非受累侧半球高兴奋性，可能是脑卒中后期影响运动功能恢复的重要原因。

　　有研究指出，在运动功能康复的过程中，通过抑制非受累侧半球皮质兴奋性或易化患侧半球皮质兴奋性可以使半球间抑制平衡正常化。rTMS应用于脑卒中后的功能重组正是基于这个原理。

　　rTMS频率的划分

　　rTMS的参数很多，包括刺激频率、强度、脉冲总数、部位、刺激间歇及持续时间、次数、疗程等。其中，频率是最重要的参数之一。基于生物学效应将其分为2种刺激模式：低频刺激(≤1Hz)和高频刺激(>1Hz)。低频刺激降低受刺激结构的兴奋性，因此可作用于脑卒中非受累侧皮质；高频刺激提高受刺激结构的兴奋性，可作用于脑卒中患侧皮质。

　　而且Matz等研究表明，非受累侧的低频rTMS对于改善运动功能有效；非受累侧低频rTMS治疗的风险低，患者的耐受性好。因此，脑卒中后的rTMS治疗大多采用非受累侧的低频刺激。

　　低频rTMS的生物学效应

　　①重建新的传导通路

　　黄国付等研究rTMS对大脑中动脉缺血模型老鼠的影响实验采用丹麦Dantec公司生产的磁刺激器及圆形线圈，脉冲磁场的强度峰值为2T，线圈与大鼠右侧大脑半球相切，刺激频率为0.5Hz，强度为70%最大输出强度，连续刺激20次为1组，2组／日；结果发现，给予rTMS可以激活蛋白激酶A-环磷腺苷反应元件结合蛋白信号转导通路，进一步促进神经通路的重建。

　　②调节大脑皮质的兴奋性

　　Bashir等将10例健康人分为刺激组和非刺激组，刺激组在右侧Ml区给予rTMS刺激，刺激参数为lHz，90%静息运动阈值(restingmotorthreshold，RMT)，共1600次脉冲；结果显示，刺激组右侧皮质内兴奋(intracorticalfacilitation，ICF)程度降低，皮质内抑制(intracorticalinhibition，ICI)程度增加，MEP振幅降低；相反，左侧ICF程度增加，ICI程度降低，MEP振幅增加。

　　这说明低频rTMS可以降低刺激侧大脑皮质兴奋性，增加对侧大脑皮质兴奋性。

　　③调节刺激局部及远隔区域的血流量

　　Andrew等让10例健康人接受1Hz不同强度的rTMS，强度分别为80010、90%、100qo、110%和120%运动阈值(motorthreshold，MT)，用正电子发射断层扫描(positronemissiontomography，PET)检测区域脑血流量(regionalcerebralbloodflow，rCBF)；结果显示，所有刺激强度都增加了同侧初级听觉皮质区的rCBF；80010和90%的MT刺激对同侧Ml区的rCBF无影响，100%的MT刺激引起同侧Ml区的rCBF增加和对侧Ml区的rCBF减少，110%和120%的MT刺激只引起同侧Ml区的rCBF增加。

　　Nasi等在13例健康人左侧Ml区，随机进行0.5Hz、1.0Hz和2.0Hz的rTMS，强度为75%RMT；另10例健康人作为对照组，在左肩部进行刺激。

　　用近红外波谱测试刺激侧及对侧血红蛋白浓度(totalhemoglobinconcentration，HbT)，同时记录心率、光学体积描记（photoplethys-mography，PPG）波幅和脉搏传导时间(thepulsetransittime．PTT)；结果显示，左侧Ml区刺激组刺激同侧和对侧半球的HbT都降低，心率和PPG波幅（反应局部血管顺应性）降低而PTT的倒数（反应血流压力）增加；左肩部刺激组刺激同侧的HbT降低，对侧的HbT升高。

　　该研究说明，rTMS不仅直接影响刺激局部的脑血流量，对整个循环系统都有影响。

　　④调节脑缺血梗死灶周围神经递质和肽类物质的代谢及神经生长因子的分泌

　　张小乔等发现，低频rTMS可以使脑梗死模型老鼠的巢蛋白及5一溴脱氧尿嘧啶核苷阳性细胞数量明显增多，进一步激活脑梗死周边区内源性神经干细胞(neuralstemcells，NSCs)，促进其增殖。

　　Cheeran等研究发现，低频rTMS可以使健康人脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)增加，从而促进NSCs增殖。这些研究说明，BDNF的增加是由于rTMS诱导的蛋白质表达的改变，而不是BDNF的急性释放。

　　⑤减小脑梗死体积

　　孙永安等用MagliteCompact磁刺激仪研究大脑中动脉阻塞模型老鼠，按随机数字表法分为刺激组和假刺激组，用MagliteCompact磁刺激仪在老鼠头部正中给予rTMS，线圈中心对准大鼠头部正中，刺激参数为1Hz，75%最大输出强度，分2次完成，每次100个脉冲，中间间隔th；结果发现，TMS组和假刺激组治疗3周后，脑梗死大鼠梗死灶周围皮质BDNF阳性细胞持续高水平表达。

　　同时，右侧大脑半球大脑中动脉供血区萎缩、塌陷，表面脑膜增厚粘连，右脑半球不同程度萎缩，且TMS组右脑半球的损伤体积小于假刺激组。

　　低频rTMS在脑卒中上肢运动康复中的临床应用

　　低频rTMS对脑卒中后不同时期上肢运动功能的影响

　　①脑卒中急性期

　　Khedr等将36例脑卒中后7—20d的患者随机双盲分为低频刺激组、高频刺激组和假刺激组，低频刺激组在非患侧Ml区接受rTMS（刺激参数为1Hz，100%RMT，15min，共900次脉冲）；高频刺激组在患侧Ml区高频接受rTMS（刺激参数为3Hz，130%RMT，10min，共900次脉冲）。

　　运动功能评价指标包括插钉板试验、敲键盘频率评定、美国国立卫生研究院脑卒中量表(NationalInstitutesofHealthstrokescale，NIHSS)评分、改良巴氏指数(modifiedBarthelindex，MBI)等；神经电生理评价指标包括主动运动阈值(activemotorthreshold，AMT)、MEP波幅；结果显示，运动功能指标低频刺激组和高频刺激组都有明显改善，且低频刺激组优于高频刺激组；低频刺激组不仅非患侧半球的MEP波幅降低、AMT提高，同时患侧半球的MEP波幅增加、AMT下降；高频刺激组仅表现在患侧半球的兴奋性提高，而非患侧半球的兴奋性无改变。

　　此研究结果显示，脑卒中急性期在非患侧用低频rTMS治疗更有效。Sasaki等将29例脑卒中6—29d的患者按随机数字表法分为非患侧低频刺激组（1Hz，90%RMT，共1800个脉冲，30min）、患侧高频刺激组（10Hz，90%RMT，共1000个脉冲，10min）和假刺激组；结果显示，低频刺激组和高频刺激组的握力和拍击频率两项指标均有改善；组间比较，高频刺激组的改善更明显。这说明脑卒中急性期在非患侧用低频刺激没有在患侧用高频刺激疗效显著。

　　以上2个研究结果不同，有可能与刺激参数的选择不同有关。

　　②脑卒中亚急性期

　　Grefkes等j28]将Il例脑卒中后l~3个月的患者，按随机数字表法分为非患侧Ml区刺激组和假刺激组，分别进行rTMS治疗(1Hz．l000/oRMT，共600次脉冲，10min)，功能磁共振成像显示，在非患侧用低频刺激Ml区，不仅降低对患侧Ml区的病理性过度抑制，而且明显改善患侧上肢的运动功能。

　　Nowak等将15例脑卒中后l~4个月的患者随机分为非患侧大脑Ml区刺激组和头顶刺激组，分别进行rTMS治疗（1Hz，100%RMT，共600次脉冲，10min），结果显示，Ml区刺激组患者的简单反应时间、选择反应时间缩短，Purdue钉板测试改善，拇食指捏力增强；而且非患侧的背外侧运动前皮质区、顶叶岛盖区和患侧的内额叶皮质区的过度兴奋性降低。

　　这都证明在亚急性期使用低频rTMS可以有效抑制非患侧大脑半球运动皮质的异常高兴奋性。

　　③脑卒中慢性期

　　Avenanti等将30例脑卒中后6—88个月的患者双盲随机分为非患侧Ml区刺激组和假刺激组，刺激组在常规45min康复训练前或训练后给予rTMS(1Hz，90%RMT，共1500次脉冲)，治疗3个月后，患者指尖压力、握力等均改善；非患侧半球RMT短时程增加，患侧半球RMT长时程降低，且在康复训练前进行rMTS治疗效果更明显。

　　Tretriluxana等将9例平均病程4.8年的脑卒中患者，分2d给予真rTMS和假rTMS。真刺激在非患侧Ml区给予rTMS(1Hz，90%RMT，20min)；结果显示，rTMS可以降低非患侧MEP波幅，并使运动总反应时间减少。这说明对于病程长的脑卒中患者，非患侧Ml区的低频rTMS对调节运动皮质兴奋性和改善运动功能依然有效。

　　目前，对于脑卒中早期rTMS的应用尚有争议，而在脑卒中的中后期，上肢运动功能障碍可能与两半球间交互抑制的失衡有关。因此对非患侧半球运动皮质兴奋性的抑制，可以间接地提高患侧半球运动皮质的兴奋性，从而纠正这种半球间抑制的失衡。所以在非患侧用低频的rTMS对患者运动功能的改善效果较肯定。

　　不同频率的rTMS对运动皮质兴奋性的影响

　　目前，对于低频rTMS的研究大多采用的是lHz的频率，其它频率的研究报道鲜见。沈滢等将30例脑梗死患者按随机数字表法分为0.5Hz组、1.0Hz组和2．OHz组，分别在非患侧大脑半球Ml区给予90%RMT的rTMS；治疗20d后发现，0.5Hz组MEP潜伏期和中枢运动传导时间明显降低，上肢运动力指数改善明显；说明0.5Hz的rTMS对提高患侧运动皮质兴奋性最有效。

　　Toshiaki等将15例健康人分为背外侧前额叶区(dorsolateralprefrontalarea，Fz)刺激组、Ml区刺激组和假刺激组，Fz刺激组和Ml刺激组的刺激参数为0.2Hz，120%RMT，共100次脉冲。治疗前后，检测RMT、MEP、皮质静息期(corticalsilentperiod，CSP)和F波；结果显示，3组的RMT、MEP和F波均改变不明显，但Fz刺激组CSP明显延长；这说明0.2HzrTMS刺激Fz区有抑制运动皮质兴奋性的作用。

　　Weiler等[35]在28例右利手的健康人右侧大脑Ml区给予低频rTMS（0.5Hz，80%RMT，300次脉冲，10min），刺激后用Purdue钉板测试进行评定，结果显示，rTMS刺激后，左手、右手及双手的灵巧度均没有明显改变。

　　研究说明，右利手的健康人群虽然用低频rTMS可降低右侧大脑半球的运动皮质兴奋性，但并没有有效地增加左侧大脑半球的运动皮质兴奋性。其原因可能是由于非优势半球对优势半球的经胼胝体抑制作用远没有优势半球对非优势半球的经胼胝体抑制强。

　　低频rTMS的不同强度对运动功能的影响

　　虽然现在普遍认为，低频rTMS抑制运动皮质的兴奋性，而高频rTMS提高运动皮质的兴奋性，但已有研究表明，rTMS对运动皮质兴奋性的影响并不仅仅取决于频率，也取决于刺激强度。

　　Kakuda等对204例脑梗死患者非患侧Ml区给予强度为90%RMT的rTMS（lHz，共1200次脉冲，每次20min，2次／日），然后配合60min-对一作业训练及60min自主作业训练；15d治疗后所有患者上肢的Fugl-Meyer和Wolf运动功能测试量表的评分均显著改善，且疗效可维持4周；表明90%RMT的rTMS可以有效降低非患侧Ml区的运动皮质兴奋性，进而改善偏瘫侧上肢的运动功能。

　　Berger等对10例右利手的健康人，在左侧大脑半球Ml区使用不同刺激强度进行rTMS刺激10min，结果显示，40%RMT的rTMS刺激对皮质兴奋性的降低作用最明显，80%RMT的rTMS刺激作用次之，而100%RMT的rTMS刺激使皮质兴奋性增加。

　　Werhahn等研究20例病程1年以上的脑梗死患者，所有受试者均为右利手；研究发现，在非患侧Ml区给予强度为150%RMT的1HzrTMS对运动皮质兴奋性影响不大，并未对脑梗死运动功能的改善有帮助。此研究认为，rTMS要起到抑制运动皮质兴奋性的作用应该选用小于RMT的刺激强度。

　　以上研究表明，虽然采用的都是低频，但强度不同产生的运动皮质兴奋性的改变可能是相反的。低于运动阈值的刺激（阈下刺激）对刺激侧运动皮质兴奋性的抑制作用较肯定，但高于运动阈值的刺激（阈上刺激）疗效则差异较大。原因可能是：①低频阈下刺激可抑制刺激局部的兴奋性，降低经胼胝体抑制作用；②而低频阈上刺激由于刺激强度大，可能还同时抑制了对侧运动皮质的兴奋性。

　　研究方向

　　rTMS技术是一种新型的无痛无创治疗技术，为脑卒中后特别是上肢运动功能障碍的神经康复提供了一种新的治疗技术。虽然低频刺激作用于非受累侧大脑半球、高频刺激作用于患侧大脑半球的方案已被广泛使用，但是由于研究者使用rTMS的刺激参数不同而导致基础和临床研究结果差异很大，为rTMS临床应用带来很大的困惑。

　　目前，如何制定rTMS的最佳治疗处方并没有达成共识。rTMS治疗脑卒中的作用机制、适宜刺激参数、最佳介入时间、合适的疗程等都需要进一步的研究和规范。首要解决的是找出治疗脑卒中的适宜刺激频率和刺激强度以及刺激部位。目前对低频rTMS的研究多采用lHz、阈下刺激强度。

　　但是否1Hz就是脑卒中运动功能治疗的最佳刺激频率？是否抑制作用只有阈下刺激才能实现？另外，刺激的部位是否Ml区最优？刺激其他区域能否对运动功能产生影响？刺激的脉冲个数、持续时间和间歇时间这些参数对治疗效果有无影响？最佳治疗介入时机是什么？只有解决了这些问题，才能制订出更为合理的治疗方案，使rTMS发挥其最大效益。