痴呆专区

　　阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的神经系统变性疾病,表现为认知功能不断恶化,日常生活能力进行性减退和丧失,2007年国际阿尔茨海默病协会(ADI)预测“2040年中国痴呆人数将等于世界发达国家痴呆数的总和,巨大的负担将挑战中国政府计划的未来政策和健康福利资源分配”。

　　目前,有关AD的致病机制和有效治疗靶点的认识仍旧不清楚或有较多的争议。新近的有关研究表明,大部分散发型AD可能与β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、糖代谢障碍(尤其是胰岛素信号转导通路)、线粒体损伤、能量代谢紊乱、氧化应激、炎症、钙稳态失衡等有关。其中,胰岛素信号转导通路失调越来越受到人们的关注。

　　在2013阿尔茨海默病协会国际会议[AAIC2013]上,公布了两项最新研究成果。北卡罗来纳州维克森林大学SuzanneCraft报告了SNIFF-LONG随机试验结果,与安慰剂组相比,地特胰岛素鼻内用药40IU/日改善高水平胰岛素抵抗AD或轻度认知障碍(MCI)患者的记忆功能。

　　加利福尼亚州奥克兰RachelWhitmer报告了Kaiser研究结果,与那些开始使用其他类型降糖药物相比,开始使用二甲双胍的糖尿病患者以后患上痴呆症(包括除阿尔茨海默氏病及其他类型)的可能性较小。与其他抗糖尿病药物相比,二甲双胍是一种胰岛素增敏剂能够改善胰岛素抵抗。

　　另外,一项日本纵向研究表明,糖尿病患者随着年龄增长出现记忆障碍和痴呆的风险可能比非糖尿病患者高2倍。而且,处于临界状态的糖尿病前期患者出现痴呆的风险也呈升高趋势。

　　我们的研究发现,Ab干预后的胆碱能神经元胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物-I(IRS-I)、Akt/PKB及Bcl-2的表达均显著下降,我们推测InsR可能是Ab的一个结合位点,Ab可能通过改变InsR的空间构象进而自起始受体阶段对胰岛素信号转导通路进行阻断。

　　InsR及IRS-1表达的下降将会影响对下游PI3K--Akt途径的激活作用,造成Bcl-2表达的降低,进而引起神经元的活性下降甚至凋亡。总之,血糖控制不良、高胰岛素抵抗与认知障碍密切相关,神经元和星形胶质细胞胰岛素信号转导通路障碍可能是AD发生、发展的重要环节和干预靶点。

　　寻找阿尔茨海默病的易感基因

　　阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,是老年期痴呆的最常见类型。然而其确切病因及发病机制尚不清楚。

　　目前认为,AD是一种由环境和遗传因素共同作用的多基因病。AD可分为早发性AD(EOAD)和迟发性AD(LOAD)。早期研究发现,β-淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素-1基因(PS-1)、早老素-2基因(PS-2)为EOAD的主要致病基因,而载脂蛋白E基因(APOE)是近20年来唯一公认的LOAD易感基因。

　　近年来,随着人类基因组计划(HGP)的完成及全基因组关联研究(GWAS)和第二代基因测序技术(NGS)的进展及其在AD遗传研究方面的应用,发现了许多新的易感基因区域,如:分拣蛋白相关受体1基因(SORL1),桥连整合蛋白1基因(BIN1),簇连蛋白基因(CLU),补体受体1基因(CR1),磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白基因(PICALM),4次跨膜蛋白A基因簇(MS4A),CD33基因,EphA1基因,CD2相关蛋白基因(CD2AP),三磷酸腺苷结合盒转运子A7基因(ABCA7),髓样细胞触发受体2(TREM2)等,为AD的病因学研究和治疗提供了新的思路。

　　本综述总结了近年来新发现的主要LOAD易感基因及其突变位点,并简要介绍了该众多易感基因在AD发病中潜在的作用机制,为今后AD的发病机制及治疗的研究提供新的靶点。