非远处转移分化型甲状腺癌低剂量131I清甲治疗疗效分析

目的

探讨低剂量(1110MBq)131I在非远处转移分化型甲状腺癌(DTC)清除残留甲状腺组织(简称清甲)的疗效及其影响因素。

方法

回顾性分析2015年1月至2016年12月间183例非远处转移DTC患者资料，男48例、女135例，平均年龄(39.75±10.14)岁。首次清甲剂量为1110MBq，清甲后6～9个月行刺激性甲状腺球蛋白(sTg)测定及诊断性全身显像(Dx－WBS)，据结果分为清甲成功组与清甲未成功组。采用两样本t检验或Mann－Whitneyu秩和检验、χ2检验进行组间临床病理资料比较，采用logistic回归分析影响清甲疗效的因素，利用受试者工作特征(ROC)曲线确定最佳界值。

结果

清甲成功组(组1)156例，清甲未成功组(组2)27例，总体清甲成功率为85.25%(156/183)。组1治疗前中位促甲状腺激素(TSH)明显高于组2[137.94(124.21，150.00)与74.91(55.57,98.18)mU/L；u＝6.458，P<0.05]，而中位sTg低于组2[1.80(0.69，5.20)与22.30(4.49，32.20)μg/L；u＝－6.174，P<0.05]。多因素分析显示，治疗前TSH、sTg及T分期为影响清甲成功的独立因素(比值比：0.357～0.944)。ROC曲线分析显示，治疗前TSH最佳界值为122.98mU/L，sTg最佳界值为13.78μg/L。

结论

低剂量清甲在低T分期及低sTg的非远处转移DTC患者更易获得良好疗效；治疗前TSH高(>122.98mU/L)有助于提高患者的清甲成功率。

近年来，分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)因发病率逐年升高而日益受到重视。DTC常规治疗方案包括外科手术、131I治疗、促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)抑制治疗。选择性131I治疗作为重要的术后辅助治疗，主要包括清除残留甲状腺组织(简称清甲)及清除手术不能切除的DTC转移灶(简称清灶)，清甲旨在清除术后残留正常甲状腺组织(简称残甲)及潜在的微小病灶，并为治疗后的长期随访提供便利。

目前依据《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》[1]及2015年美国甲状腺协会(AmericanThyroidAssociation,ATA)指南[2]，对中低危患者推荐的131I清甲剂量为1110～3700MBq，但并未进行适应证患者的细化及针对性推荐。低剂量治疗在达到治疗目的的同时具有降低患者所受辐射剂量、减少不良反应、减轻患者经济负担、减少放射性废物处理费用等优势。本研究回顾分析本院1110MBq清甲治疗的患者，采用《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》[1]评估患者低剂量131I清甲疗效并探究其影响因素，以期对非远处转移DTC患者低剂量清甲治疗的选择提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年1月至2016年12月在北京协和医院核医学科就诊的DTC清甲患者，共纳入183例，男48例、女135例，年龄18～65(39.75±10.14)岁。首次清甲剂量为1110MBq；纳入患者须符合以下全部标准：

(1)年龄>18岁；

(2)行DTC全切术或近全切术；

(3)复发危险分层为中低危或非远处转移高危者，且术后影像学实时评估无残存、复发病灶及远处转移者；

(4)治疗前后甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody，TgAb)≤115kU/L；

(5)随诊时间大于6个月，具备清甲治疗前、后(6～9个月内)刺激性甲状腺球蛋白(stimulatedthyroglobulin,sTg)、TgAb测定、超声、诊断性全身显像(diagnosticwholebodyscan,Dx－WBS)等影像学资料及数据。

排除标准：

(1)TgAb>115kU/L(TgAb升高可导致Tg检测结果失真，因此排除)；

(2)治疗前sTg有可疑增高(>47.1μg/L)者；

(3)清甲治疗后6～9个月内未行sTg测定及Dx－WBS致结果无法判定者。

本研究经本院科研伦理委员会审核批准(编号：S－K123)，患者均签署知情同意书。

二、治疗准备

患者治疗前均停服左旋甲状腺素(levothyroxine，L－T4)并低碘饮食3～4周，清甲前测定TSH、sTg；当TSH>30mU/L，一次性给予1110MBq131I治疗剂量，治疗后72h口服L－T4抑制治疗，将TSH抑制在0.1mU/L以下。

三、全身显像

所有患者于清甲后6～9个月停服L－T4并低碘饮食2～3周，其中33例需明确清甲前残甲情况，行Dx－WBS(TSH>30mU/L时口服111MBq131I后48h显像)。

四、清甲成功判断标准及患者分组

患者131I清甲后6～9个月行sTg测定及Dx－WBS，sTg<1μg/L(无TgAb干扰下，即≤115kU/L)或Dx－WBS颈部无放射性浓聚灶为清甲成功；据此将患者分为清甲成功组与清甲未成功组。

五、统计学处理

采用SPSS17.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布者以M(P25，P75)表示。组间比较采用两样本t检验或Mann－Whitneyu秩和检验、χ2检验，采用logistic回归分析影响清甲疗效的因素；对有统计学意义的因素进行受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲线分析，计算曲线下面积及判断清甲成功的界值，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

183例患者中，清甲后Dx－WBS示141例颈部无放射性浓聚灶，42例颈部见少量放射性分布。清甲成功156例，未成功27例，清甲成功率为85.25%(156/183)。2组患者资料比较见表1，其中清甲成功组治疗前TSH明显高于清甲未成功组(u＝6.458，P<0.05)，sTg低于清甲未成功组(u＝－6.174，P<0.05)；余指标2组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。

Logistic分析结果显示，清甲前TSH[比值比(oddsratio，OR)及95%CI为0.944(0.916～0.973)]、sTg[OR(95%CI)为0.809(0.723～0.906)]及T分期[OR(95%CI)为0.357(0.176～0.722)]是影响清甲成功的独立因素。ROC曲线分析表明，以TSH为122.98mU/L、sTg为13.78μg/L为界值时，可较好地区分清甲疗效，对应的灵敏度和特异性分别为77.8%和96.2%，66.7%和98.1%。

讨论

131I治疗已成为DTC术后治疗的重要手段，但目前国内外对于DTC清甲的治疗剂量未达一致。Mallick等[3]及Schlumberger等[4]针对中低危DTC患者清甲治疗剂量(1110与3700MBq)的随机多中心前瞻性研究均显示，低剂量与高剂量组清甲成功率差异无统计学意义；而Fallahi等[5]发现，1110MBq的清甲效果低于3700MBq；国内研究[6,7]结论亦不一。这提示，采用低剂量可对部分患者达到与高剂量一样的效果，但筛选适应证人群是关键，本研究拟为低剂量清甲提供更细化的筛选标准。

本课题组前期研究[8,9]显示：对于术后非远处转移高危DTC患者，如经详细评估无明显残余病灶且清甲前sTg水平较低(≤5μg/L)，1110与3700MBq的清甲成功率无明显差异。这提示，依据术后病理复发风险分层的剂量选择并不完全合理，手术本身可有效降低患者的复发风险，部分非远处转移高危患者及时降期后行低剂量清甲即可达到降低复发及转移风险的目的。本研究显示了在细化风险分层及治疗前评估情况下，1110MBq用于非远处转移高危分层患者清甲的可行性。

本研究纳入仅需清甲治疗的非远处转移性DTC，探讨131I治疗前评估中的病理、V－raf鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1(V－rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1,BRAF)及sTg、TSH等实时评估中的分子特征及激素水平与低剂量清甲疗效间的关系，结果表明低剂量清甲可在该类患者中取得良好效果，总体清甲成功率达85.25%，与既往研究[6,8]结果相似。Logistic分析显示，T分期、sTg、治疗前TSH是影响清甲成功的主要因素。

Tg可作为监测DTC肿瘤复发、转移的重要指标，也在131I治疗评估中发挥重要作用[10,11]。清甲前sTg较低，提示术后残甲较少，预示较低的复发率及预后良好[12,13]；高sTg则是预测远处转移及疗效的灵敏指标[14,15]，有助于及早发现常规影像学检查无法筛查出的隐匿转移病灶。因此，清甲前sTg在实时动态评估、适时调整DTC分期和复发危险分层，及时修订后续治疗和随访方案的作用引人关注。本课题组前期研究[15]提示清甲前sTg高(47.1μg/L)可用于预测远处转移，预测灵敏度与特异性可达79.5%与88.9%，因此，本研究纳入该界值辅助筛选病例。本研究中清甲未成功者治疗前sTg明显高于清甲成功组。Tg高可能是术后残甲较多，也可能存在隐匿性转移灶(如颈部淋巴结转移)，只进行低剂量清甲剂量不足，可能也是导致这部分患者清甲未成功的原因。本研究结果提示，sTg是影响低剂量131I治疗效果的独立因素，以界值13.78μg/L进行判断有助于筛选出更能从低剂量清甲中获益的患者。

TSH能刺激细胞膜上的钠/碘转运体的表达增强[16]，TSH增高会进一步激活其表达，使残甲及病灶更充分摄131I，从而增强疗效。本课题组前期研究[17]表明，对于TSH为90～120mU/L的患者，131I清甲疗效明显高于其他TSH水平者。本研究发现，TSH是影响清甲疗效的重要因素，清甲未成功组TSH明显低于清甲成功组；高TSH(>122.98mU/L)更有助于提高清甲疗效。这为131I治疗时机的选择提供了循证依据，也提示TSH>30mU/L[1,2]这一界值可能不足以保证清甲疗效。

综上，对于非远处转移的成年DTC患者，低剂量131I治疗前应细化其治疗前评估，低T分期、低sTg(<13.78μg/L)者可通过低剂量清甲获益，而高TSH(>122.98mU/L)则更有助于提高清甲疗效。