维生素K2结合钙剂在甲状腺功能亢进症继发骨质疏松症中的临床应用

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨组织显微结构受到损坏，骨质变薄，骨矿成分以及骨小梁数量减少，骨密度(bonemineraldensity，BMD)降低，骨脆性增加的一种全身性骨代谢疾病。甲状腺功能亢进即甲亢，为临床常见的内分泌系统疾病，主要诱因为甲状腺合成与分泌过多甲状腺激素，增加机体各系统如循环系统、神经系统与消化系统的兴奋性，此外还可能因机体代谢紊乱而引发骨质疏松、骨折等并发症，危害健康。然而，临床上对甲亢的治疗往往以控制甲亢病情为重点，对骨代谢及骨密度等异常不够注重。近年来，维生素K2在骨代谢过程的重要功能渐渐被大家重视，维生素K2可以通过促进成骨及抑制破骨双向来调节骨代谢平衡。体内试验表明维生素K2可以明显提高髋骨强度和抗骨折能力，椎骨骨折发生率显著降低。本研究以甲亢性OP患者作为研究对象，评价维生素K2对甲亢患者骨密度、骨代谢及血清指标的影响。

一、资料与方法

1、一般资料

本研究以2013年3月至2015年6月本院收治的57例甲亢性OP患者作为研究对象，随机分为治疗组(n=29)和对照组(n=28)；治疗组29例患者中，男性7例、女性22例，年龄41～59岁，平均(48.7±9.6)岁。病程1～5年，平均(3.5±2.1)年；对照组28例患者中，男性8例、女性20例，年龄40～60岁，平均(49.1±9.8)岁。病程1.3～4.8年，平均(3.6±2.2)年。患者表现为甲亢的症状如心悸、乏力、发热、多汗等症状表现。纳入标准：①甲亢患者继发骨质疏松症得到临床确诊；②年龄不大于60岁，活动能力无明显障碍；③所有参加本研究的患者均签署知情同意书。排除标准：①任何不符合纳入标准的患者；②其他原因导致的继发性甲亢，如甲亢治疗导致放射性甲亢；③患有影响骨代谢疾病者；④患者有服用糖皮质激素病史或正在使用激素治疗的患者；⑤存在维生素K2使用禁忌证；⑥使用抗骨质疏松药物治疗的患者如二膦酸盐治疗；⑦有不配合治疗的患者。两组患者基本资料经统计检验,差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2、方法

所有患者均给予丙基硫氧嘧啶，100mg，每天3次作为基础治疗。症状得到控制后，减量维持在50～100mg/d，若心率＞90次/分，联合倍他乐克。同时嘱给予高热量、高蛋白质、高纤维素饮食，严格控制碘摄入，控制情绪，保持乐观积极向上的精神，适当活动、锻炼身体，避免疲劳过度。对照组给予钙尔奇(主要成分为磷酸钙、维生素)治疗，1片含钙元素0.5g，维生素D3200U，每天1次，口服。治疗组在对照组的基础上服用固力康(四烯甲萘醌软胶囊，主要成分为维生素K2，富士胶囊株式会社芝川工厂生产)，45mg/d，每日3次，口服。治疗为期12个月。治疗期间禁用影响骨代谢的药品，如双膦酸盐类、糖皮质激素类、性激素类、壮骨片等。

3、观察指标

采集治疗前后所有研究对象的晨起空腹静脉血并进行分离血清。(1)骨密度、骨代谢指标测定：采用双能X线骨密度仪(型号：NorlandXR-36)测定治疗前后患者L2～4腰椎、股骨颈、前臂、股骨粗隆处的骨密度；采用由上海彩佑实业有限公司提供试剂盒通过酶联免疫法测定患者治疗前后血清骨钙素(osteocalcin，BGP)和总Ｉ型前胶原氨基端延长肽(totalN-terminalpropeptideoftypeIprocollagen，PINP)的水平。(2)细胞因子：采用美国R&D公司提供的试剂盒采用放射免疫分析法测定患者治疗前后胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-2、6(IL-2、IL-6)水平。

1.4统计学处理

所有检测数据均采用SPSS19.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间比较，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

二、结果

1、两组患者骨密度的变化

治疗前两组患者各部位的BMD比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗12个月后，治疗组腰椎L1～4、股骨颈、前臂、股骨粗隆的BMD水平显著提高，且治疗组的腰椎L1～4、股骨颈、前臂、股骨粗隆的BMD水平显著高于对照组(P＜0.05)。

2、两组患者骨代谢指标水平比较

治疗前，两组患者的BGP、PINP水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗12个月后，两组患者的BGP、PINP水平显著下降(P＜0.05)，且治疗组经过治疗后BGP、PINP水平显著低于对照组(P＜0.05)。

3、两组患者IGF-1、IL-2及IL-6水平比较

治疗前，两组患者的IGF-1、IL-2及IL-6水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗12个月后，两组患者的IGF-1、IL-6水平显著下降，而IL-2水平显著提高，和对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

三、讨论

本研究探索了维生素K2对甲亢导致骨质疏松患者干预作用的效果，选取57例甲亢性OP患者作为研究对象，对照组给予钙剂干预治疗，治疗组给予维生素K2联合钙剂干预治疗，治疗时间为12个月，观察两组治疗前后BMD及骨代谢指标BGP、PINP水平的变化，并观察两组血清细胞因子IGF-1、IL-2及IL-6的水平。结果表明维生素K2可以明显增加成骨活性，增加腰椎及髋部骨密度及IL-2，且明显降低IGF-1及IL-6水平。这些结果表明维生素K2对甲亢性OP患者疗效显著。

甲状腺是人体内最大的内分泌腺体，通过合成甲状腺激素调控全身各系统的新陈代谢，但是其功能非常容易受到各种因素的干扰出现异常，因此甲亢患者多见。甲亢影响体内代谢异常，容易影响骨代谢，所以甲亢患者骨质疏松发生率较高。骨代谢的调节是受多种因素的调控呈现为复杂而严密的过程，甲状腺激素在骨代谢的调节中具有重要的作用。甲状腺激素在未成年时期骨骼生长发育过程中有重要影响，适量的甲状腺激素可通过刺激骨化中心的发育及成熟，与此同时还可以促进软骨骨化及长骨和牙齿生长。生长早期出现甲状腺激素缺乏时，会严重影响儿童骨骼生长发育延迟，常见的临床表现为骨龄延后、生长停滞并伴有骨骺发育不全。目前研究表明甲状腺激素可以通过多条信号通路如生长激素/胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、甲状旁腺激素相关肽等来促进软骨细胞增殖、分化等途径促进骨的纵向生长。本研究发现，甲亢OP患者经过12个月的维生素K2干预治疗后腰椎及髋部的BMD均有不同程度升高，与对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)。

骨形成和骨吸收是由成骨细胞及破骨细胞共同介导动态骨重建平衡，骨转换和骨代谢的状态可以由骨代谢生化等指标及时、灵敏地反映。研究发现，PINP作为I型胶原前体中较为稳定的成分能作为判断骨形成的敏感指标。BGP是成骨细胞合成并分泌的，血清BGP水平可反映成骨细胞，特别是新形成的成骨细胞的活跃状态。故测定血清中BGP的含量可以初步了解成骨细胞的活动状态。骨质疏松症患者骨细胞活跃，骨形成与骨吸收处于高转换状态，所以BGP明显升高。本研究以PINP及BGP作为骨吸收和骨形成控制好坏的评价指标，探讨甲亢OP患者骨代谢情况。研究结果表明治疗组甲亢OP患者经过12个月的维生素K2干预治疗后患者的PINP及BGP水平明显降低，骨形成与骨吸收的转换明显降低，有助于骨质疏松症的治疗。

IL-2是由Th1细胞产生的细胞因子，IL-6是由Th2等多种细胞产生的细胞因子，过度活化可促进B细胞的增殖分化，进而形成浆细胞，分泌IgG，体液免疫也相应增强，最终造成甲状腺功能亢进，因此甲亢患者的IL-6水平较高，IL-2水平较低。IGF-1作为骨骼合成的生长因子之一，参与骨重建；IGF-1在甲状腺激素的功能代谢过程中发挥着重要的作用，甲状腺激素能促进IGF-1产生，相互作用促进细胞分裂，调节骨细胞功能和代谢。本研究发现，治疗前，两组患者的血清细胞因子IL-2、IL-6及IGF-1水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组IL-2水平显著低于对照组IL-2水平，治疗组IL-6及IGF-1水平显著高于对照组IL-6水平，差异有统计学意义(P＜0.05)。

总的来说，维生素K2可以明显增加甲亢继发骨质疏松患者体内成骨活性，增加腰椎及髋部骨密度及IL-2，且明显降低IGF-1及IL-6水平，这些结果表明维生素K2对甲亢性OP患者疗效显著。