妊娠期抗甲状腺药物的副作用?疫苗或可预防甲亢？

　　妊娠期抗甲状腺药物的副作用

　　妊娠期抗甲状腺药物（ATDs）的副作用、尤其是引发后代先天缺陷的风险引人关注。近年来丹麦学者Andersen SL和Laurberg P等围绕此专题，开展了一系列研究。

　　2014年，他们发表在欧洲内分泌杂志（Eur J ENdocrinol）和甲状腺杂志（Thyroid）上的研究显示：ATDs相关的先天缺陷发生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生儿；发生的先天缺陷中，甲巯咪唑（MMI）和MMI前体药物卡比马唑（CMZ）相关所占比例较大，且程度较为严重。MMI/CMZ应用导致后代先天缺陷的危险时期在孕6-10周；如果妇女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代发生先天缺陷的风险可降至最低程度。同时，来自丹麦全国登记调查也发现，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治疗也可引起后代发育缺陷，尽管明显轻于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多数仍需接受手术治疗。

　　他们还注意到，149名甲亢孕妇在早孕期间常规从口服MMI/CMZ转换为PTU治疗，但其中仍有13名儿童（8.7%）发生了先天缺陷，显示这种药物更换未能完全预防先天缺陷的发生。因此，他们提出：如妇女能在孕5周末之前终止ATD治疗（而非仅仅更换药物种类），才可能几乎完全消除其后代出现ATDs相关先天缺陷的风险。

　　2016年初，该研究团队又在 J Clin Endocrinol Metab 发表了丹麦大样本调查结果。研究纳入了1973–2008年间在丹麦经过注册的新生儿母亲（n = 2 299 952），找出她们中在1995-2010年间应用过ATDs者。结局事件为发生粒细胞减少症、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。为了评估妊娠期间ATDs副作用的发生率，1996-2008年间所有新生儿母亲（n = 830 680）均被纳入亚组分析。

　　调查结果显示：在被调查的人群中，28 998 人接受了ATDs治疗（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）发生粒细胞减少症，10例发生肝功能衰竭（1例妊娠）。这相当于每10年中，每5百万人中就有41人发生粒细胞缺乏症和11人发生肝功能衰竭 [粒细胞减少症：ATDs应用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs应用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治疗的副作用发生于治疗后的前3个月内。有25%的患者发生于ATDs治疗复发甲状腺功能亢进症期间。妊娠期应用ATDs可能使3.4%的新生儿发生先天缺陷（每10年、每5百万人中有44人发生先天缺陷）。妊娠期间ATD治疗导致的先天缺陷发生率要比此期间内粒细胞减少症和肝功能衰竭的发生率高75倍。

　　疫苗或可预防甲亢？

　　甲亢是临床中的常见病与多发病，而抗甲状腺药物（ATD）长期以来都被认为是治疗甲亢的有效方法。然而如何应对抗甲状腺药物的不良反应以及停药标准等问题一直困扰着临床医生。

　　2017年8月23日中华医学会第十六次全国内分泌学学术会议在在苏州举行。此次会议中，西安交通大学第一附属医院内分泌科的施秉银教授，结合最新的研究进展，为与会医生介绍了抗甲状腺药物的合理应用。

　　抗甲状腺药物的历史回顾

　　甲亢的药物治疗起始于上世纪40年代，首先发现硫氰酸钾有抑制甲状腺的作用，随后研制出了硫脲类抗甲状腺药物。此后这类药物就一直应用在甲亢的治疗中，目前已有近70年的历史。目前抗甲状腺药物仍然是治疗甲亢的主要方法，甲亢的治愈率大概是50%左右。

　　应用抗甲状腺药物绝大部分需要长疗程，一般至少2年。临床中个别患者在使用抗甲状腺药物后会发生比较严重的副作用，比如粒细胞缺乏、肝损伤。这也是长期以来甲亢治疗的主要问题，且一直没有得到很好地解决。如果要解决此类问题，需要进行更多深入的研究。

　　抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏的遗传探索

　　通过最新的研究手段，如果能从遗传角度对甲亢患者进行检测，预测其对药物治疗的敏感性、可能发生的药物副作用以及是否会发生突眼等，这将对患者的治疗方案选择提供非常重要的指导价值。

　　施教授也分享了他对于抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏症的遗传学研究。研究纳入了29例粒细胞缺乏的甲亢患者和140例患有甲亢但粒细胞正常的患者，对他们进行了HLA检测。结果发现HLA-B27,HLA-B38及HLA-DRB1与抗甲状腺药物导致粒缺乏病相关，也就是说携带这些抗原的患者给予抗甲状腺药物很可能会发生粒缺。

　　此类研究发现可以提示，治疗前如果通过相关基因的检测可以预测出哪些患者可能发生粒缺，对此部分患者在采用抗甲状腺药物治疗时，就应加强监测以应对可能发生的情况。

　　T细胞受体（TCR）在甲亢治疗中的重要意义

　　TCR在自身免疫中发挥着重要的作用，而甲亢与自身免疫密切相关，所以TCR与甲亢的相关性值得探索。一项研究纳入了9例Graves病（GD）、6例患有突眼（TAO）和20例正常对照，发现GD和TAO的TCR多样性显著降低，TAO比GD具有更加明显的克隆聚集，GD和TAO具有不同的TCR优势家族。在这个基础上尝试根据TCR特征性家族又构建了GD和TAO特征性的数据库。该研究也提示TCR对甲亢和突眼的诊断、预测及随访有着非常重要的意义。

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