甲状腺功能亢进症的药物疗法 特殊病理类型甲状腺微小癌诊治

　　甲状腺功能亢进症的药物疗法

　　ATD 治疗 Graves 病的缓解率 30%-70% 不等，平均 50%。适用于病情轻，甲状腺轻、中度肿大的甲亢病人。年龄在 20 岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者均宜采用药物治疗。

　　服用剂量

　　一般情况下治疗方法为：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期长，可以每天单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量。

　　由于 T4 的血浆半衰期 7 天，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以 ATD 开始发挥作用多在 4 周以后。减量时大约每 2-4 周减药一次，每次 MMI 减量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），减至最低有效剂量时维持治疗，MMI 约为 5-10㎎/天，PTU 约为 50-100㎎/天，总疗程一般为 1-1.5 年。

　　近年来提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治疗效果与 40㎎/天相同。治疗中应当监测甲状腺激素的水平。但是不能用 TSH 作为治疗目标。因为 TSH 的变化滞后于甲状腺激素水平 4-6 周。阻断-替代服药法（block-and-replace regimens）是指启动治疗时即采用足量 ATD 和左甲状腺素并用。其优点是左甲状腺素维持循环甲状腺激素的足够浓度，同时使得足量 ATD 发挥其免疫抑制作用。该疗法是否可以提高 ATD 治疗的缓解率还有争议，该服药法未被推荐使用。

　　停药时甲状腺明显缩小及 TSAb 阴性者，停药后复发率低；停药时甲状腺仍肿大或 TSAb 阳性者停药后复发率高。复发多发生在停药后 3-6 个月内。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素或甲状腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲状腺药物的副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是剂量依赖性的；PTU 的副作用则是非剂量依赖性的。两药的交叉反应发生率为 50%。发生白细胞减少（＜4.0×109/L），通常不需要停药，减少抗甲状腺药物剂量，加用一般升白细胞药物，如维生素B4、鲨肝醇等。

　　特殊病理类型甲状腺微小癌诊治

　　在世界卫生组织（WHO）对甲状腺癌的分类中，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）被分为15 个亚型，除甲状腺微小癌（thyroid microcarcinomas，TMC）是根据肿瘤的大小定义以外，其余均为单独的病理亚型。由于对TMC 的判断仅仅取决于甲状腺肿瘤病灶的大小，并不涉及是否存在局部的浸润和侵犯、有无淋巴结转移甚至远处转移，更未考虑TMC 病人的复发危险分层，所以不同TMC 病人的治疗转归和自然结局千差万别。鉴于此，本文结合文献及笔者经验，根据TMC 不同的临床病理类型探讨其诊治方法。

　　1 TMC 的病理类型

　　绝大多数的TMC 是甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTMC），占65.0% ～99.0%，其他病理类型如甲状腺微小滤泡癌（follicular thyroid microcarcinoma，FTMC）和甲状腺微小髓样癌（medullary thyroid microcarcinoma，MTMC）相对较少，而PTMC 中的病理亚型如滤泡变异型（follicular  variant papillary thyroid microcarcinoma，FVPTMC）、高细胞亚型（tall cell variants，TCV）、弥漫硬化亚型（diffuse sclerosing variant，DSV）以及FTMC 中的嗜酸细胞型（hurthle cell microcarcinomas，HCMC）则更少。

　　其中TCV、DSV、HCMC 均属于高度恶性的病理类型。虽然通常认为TMC 和FVPTMC 的临床特点相似，但可能不尽然，Singhal等研究SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）数据库的资料发现，1988-2010 年的30 926例PTMC 病例中有8697 例为FVPTMC，占28.1%；FVPTMC 病人的多病灶性肿瘤的发生率明显高于PTMC 病人（35.4% vs. 31.7%，P<0.01），但PTMC 病人的淋巴结转移发生率较FVPTMC 病人高（6.8%vs. 3.6%，P<0.01）。Kuo 等研究SEER 数据库资料发现，1988-2009 年有371 例FTMC、193 例HCMC、22 174 例PTMC，FTMC 和HCMC 病人的颈部以外远处转移发生率约为PTMC 的8 倍（4.1% vs. 0.5%，P<0.001），而10 年疾病特异性存活率略低于PTMC病人（95.4% vs. 99.3%，P<0.001），但与手术方式（甲状腺腺叶切除术或甲状腺全切除术）无关。

　　Kuo 等在SEER 数据库的TMC 病例中还发现97例TCV 和90 例DSV，与PTMC 相比，侵袭性高的TCV 和DSV 具有肿瘤直径小（7.1 mm vs. 5.3 mm，P<0.001)、多病灶肿瘤发生率低（47.2% vs. 34.0%，P=0.018）、淋巴结转移发生率（57.1% vs. 33.1%，P=0.007）和甲状腺外侵犯发生率（13.3%～27.8% vs.6.1%，P<0.001)高等特点，但存活率差异无统计学意义。

　　Fardella等分析1992-2003 年治疗的118 例TMC 病人资料发现，TMC 病人的平均肿瘤直径为8.6 mm，其中116 例（98.3%）为PTMC，包括109 例高分化型和7 例中分化型。

　　Baudin 等回顾性分析1962-1995 年治疗的281 例TMC 病例资料，肿瘤直径为1～10（5.9&plusmn;3.3）mm，其中PTMC 为247 例（87.9%），FTMC 为34 例（12.1%）；112 例（39.9%）有多病灶肿瘤；92 例以肿瘤转移为首发症状，包括89例颈部淋巴结转移、2 例肺转移、1 例骨转移。

　　TMC在滤泡型甲状腺癌（FTC）中的比例与FTMC 在TMC 中所占的比例相近，Collin 等分析1956-1990 年的65 例FTC 病例发现，其中7 例为TMC，占10.7%，并认为FTC 的预后因肿瘤浸润的程度而不同，包膜浸润是微小浸润、血管浸润是中度浸润，广泛浸润的结局最差，而当肿瘤直径>4 cm 时，预后同样也较差。

　　赵文和等回顾性分析了1997-2006 年治疗的311 例TMC 病例资料，其中299 例（96.2%）为PTMC，11 例(3.5%)为FTMC，1 例（0.3%）为MTMC，但未发现TMC 的不同病理类型和手术治疗方法影响其预后。

　　甲状腺髓样癌（MTC）来源于甲状腺滤泡旁细胞（C 细胞），与PTMC 不同，MTC 可分为RET 原癌基因突变导致的遗传性MTC 和散发性MTC。Kazaure等通过分析SEER 数据库1988-2007 年的310 例MTMC 病例资料，认为MTMC 具有较多与预后不良相关的因素；MTMC 的平均肿瘤直径为5.7mm；31.0%为多病灶肿瘤，7.8%有甲状腺外的浸润；在切除颈部淋巴结的176 例中，65 例（36.9%）有淋巴结转移；有甲状腺外的浸润或颈淋巴结转移的病例约占20.0%，且5.0%发生了远处转移。

　　肿瘤局限在甲状腺内、有甲状腺外浸润或颈淋巴结转移和远处转移的MTMC 病例中，10 年的总存活率分别为96.0%、87.0%和50.0%（P<0.001）。与颈淋巴结转移相关的独立判断指标是甲状腺外浸润和肿瘤大小，肿瘤直径为5 mm 时颈淋巴结转移发生率≥23.0%，且随肿瘤直径的增加而增加。Kazaure等还研究发现，MTMC 发病率在研究的年限中呈增加的趋势，1988-2007 年中MTMC 的病例数增加了39.0%。这与预防性甲状腺切除有关。

　　遗传性MTC 主要是多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）综合征，包括MENⅡa、MENⅡb 及家族性MTC 等。预防性切除遗传性MTC 病人的甲状腺，是由于其与大多数PTMC 的惰性过程不同，C 细胞增生（C-cell hyperplasic，CCH）后形成甲状腺实质中的多灶性C 细胞簇，可能是TMC 的先期。

　　2 特殊病理类型TMC的治疗

　　由于特殊病理类型TMC 不多见，治疗可以参照指南推荐的TMC 治疗方法。2015 年版美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南中，强烈推荐对有细胞学证据的甲状腺恶性肿瘤进行手术治疗。

　　然而，对于PTMC 等恶性程度较低的病例，在没有证据支持存在转移、局部浸润、细胞学的侵袭性等情形下，可选择不立即手术切除而是积极观察随访的策略。采取此策略的情况还包括：病人的全身状况差可能导致手术风险高、因心肺疾病等而预期寿命短、存在较甲状腺手术更需要优先考虑的其他治疗或外科手术等。

　　PTMC 手术治疗的效果较好，疾病特异性病死率<1%，局部复发率为2%～6%，远处复发率为1%～2%。但2015 年版ATA 指南并未继续强调积极手术治疗PTMC，而是建议将积极观察随访作为替代选项。其原因为，导致PTMC 疗效好的原因可能是其本身的惰性生物学行为，而不是手术治疗的有效性。

　　关于PTMC 观察策略的前瞻性研究也在一定程度上提供了证据。还有其他一些支持不立即手术治疗的理由，例如，手术治疗存在一定的风险和并发症，病人术后可能须终生采用甲状腺替代治疗，手术对病人有心理负担和经济负担，甚至病人因工作、家庭、朋友等因素而暂时不愿手术等。

　　须指出，采用观察策略并不是排斥手术治疗，而是选择必要的时机进行手术治疗。更重要的是，观察策略的实施，医患双方须进行足够充分的沟通。美国纽约纪念医院（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）正在进行由PTMC 病人自主选择观察策略的研究，且病人在密切随访的过程中可以随时改变决定。

　　在初始手术方式选择方面，对于有甲状腺外扩散、淋巴结转移、远处转移的甲状腺癌病人，推荐初次手术选择甲状腺全或近全切除术，尽量去除所有的原发肿瘤。如TMC 是单发病灶、局限在甲状腺的腺叶内、临床判断无淋巴结转移、无甲状腺外扩散的证据、无头颈部放射治疗史、无甲状腺癌家族史、没有切除对侧叶的证据等前提下，2015年版ATA 指南强烈推荐行甲状腺叶切除术。如果选择病人恰当，腺叶切除与全甲状腺切除的临床治疗效果相似。

　　Adam 等采用美国国家癌症数据库（National Cancer Database）1998-2006 年的资料分析甲状腺的手术范围对甲状腺癌预后的影响，发现61 775 例甲状腺手术中有甲状腺全切除54926 例，甲状腺腺叶切除6849 例，虽然甲状腺全切除的病例较腺叶切除者有更多的淋巴结转移（7.0% vs. 27.0%，P<0.001）、甲状腺外浸润（5.0%vs.16.0% ，P<0.001）和多病灶肿瘤（29.0% vs.44.0%，P<0.001），但随访82（60～179）个月发现，甲状腺全切除术与腺叶切除术对肿瘤直径为1.0～4.0 cm 病人的总存活率的影响差异无统计学意义。

　　对于有基因突变和降钙素水平作为依据的遗传性MTMC，可进行预防性甲状腺切除，但散发性MTMC 的手术范围仍有争论。由于MTMC 发生淋巴结转移、远处转移的风险高，甚至手术后降钙素水平仍不下降，只有尽早完整去除肿瘤和受累的淋巴结才有治愈的可能。

　　PTMC 病人术后进行131I 放射治疗以清除残余正常甲状腺组织（即清甲治疗）的价值，取决于病人的复发风险，须根据临床资料、术后病理学检查结果进行判断。2009 年、2015 年版ATA 指南以及2012 年我国指南的推荐为，如果PTMC 局限于甲状腺内，无淋巴结转移和远处转移，无论病灶是单发还是多发，均不必清甲治疗。

　　因为对于低危的PTMC 病人，术后清甲治疗对减少疾病特异性复发的帮助不大。TMC 病人术后还须进行TSH 抑制治疗，TSH 中度抑制（0.1 mU/L 至正常下限）可能对低危风险的TMC 已经足够，抑制TSH 至<0.1 mU/L 的获益并不多，而且增加了骨质疏松等副反应风险。

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