甲状腺移植治疗的研究现状 关注甲状腺疾病与抑郁症

　　甲状腺移植治疗的研究现状

　　细胞、组织或器官移植治疗是人类渴望彻底治愈疾病的一种有效手段。动物实验和临床研究已证实甲状腺组织或细胞移植治疗甲状腺功能减退具有显著效果。近年来，甲状腺干细胞移植治疗也越来越引起关注，并且在胚胎干细胞，骨髓间充质干细胞以及成体干细胞研究方面取得了积极进展。特别是胚胎干细胞的移植在动物实验中已取得成功，为临床甲状腺移植带来了新的方向，但同时也面临许多亟待解决的问题。

　　甲状腺功能减退症是常见的内分泌疾病，严重影响到患者的生存质量和寿命。临床上约90%以上的甲状腺功能减退症是因甲状腺本身病变所致，主要包括先天性甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎、Graves病患者手术后及131I治疗后，以及甲状腺肿瘤患者手术治疗后的患者。目前临床常用的治疗手段主要是终身服用甲状腺激素替代治疗。一直以来，细胞、组织或器官移植治疗是渴望彻底治愈疾病的一种有效手段。尽管内分泌疾病的替代治疗已相当的成熟，但胰岛，甲状腺及甲状旁腺等移植治疗仍具有极大研究价值[1,2,3]。甲状腺组织移植或甲状腺细胞移植彻底治愈甲状腺功能减退症是内分泌临床医师和患者共同的期望，而甲状腺干细胞研究，为甲状腺移植治疗带来新的方向。

　　与传统药物替代治疗相比，有效的甲状腺移植治疗具有的优势主要表现在：首先，不需要终身口服药物进行替代治疗，避免患者药物治疗依从性差的问题；其次，机体能够按需求来进行调节甲状腺功能，来适应外界环境的变化，避免了药物替代治疗过程中出现的甲状腺功能减退或功能亢进的现象；另外，避免长期甲状腺素替代治疗中出现的体重增加、冠心病、高血压及骨质疏松等风险，从而提高患者生存质量[4]。

　　一、甲状腺组织与细胞移植

　　1．动物实验：

　　甲状腺组织与细胞移植的动物实验相对成熟，并且取得了显著的治疗效果。Dobrinja等[2]将大鼠甲状腺腺切成0.5毫米薄片，在甲状腺全切除术后在不同时间移植到大鼠左侧腹直肌，每周监测促甲状腺素(TSH)，游离三碘甲酰原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自体移植病例移植成功，甲状腺功能逐渐恢复；通过组织病理学观察，能够显示出正常的甲状腺滤泡结构。

　　最近的一项动物实验[5]，将24只豚鼠随机分为甲状腺全切除术组、自体移植和异体移植组，进行为期8周观察，结果发现甲状腺全切除术组，FT3/FT4逐渐减少，TSH水平逐渐增高。而自体移植与异体移植组，FT3/FT4逐步下降，随后逐渐增加，TSH水平逐渐下降，直到甲状腺功能恢复到正常水平。组织学检查发现，移植组的所有豚鼠均具有甲状腺滤泡结构。同样，Arauchi等[6]采用组织-细胞层片技术重建三维甲状腺模型。予以8周龄大鼠全甲状腺切除，FT3和FT4水平随之下降，使用甲状腺细胞层片移植1周后，甲状腺功能逐渐恢复，4周后甲减症状和甲状腺功能得以显著改善。

　　2．临床试验：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]报道了246例甲亢患者于手术治疗后行甲状腺组织自体移植的随访结果。发现甲亢手术并行甲状腺自体移植的患者术后6个月内有3.2%的患者出现了轻度的甲减表现，而6.6%的未行甲状腺自体移植的患者出现了甲减，两组的甲减发生率存在统计学差异。认为甲状腺组织的自体移植可能是防止甲亢手术治疗后发生甲减的有效手段。

　　但是，随后关于甲状腺移植治疗的研究报道较少，远远不如其他器官如肾脏、肝脏等研究的多，这或许与甲状腺素的替代治疗简单，安全，有效，成本低廉等因素有关。另一项有价值的研究是2002年Pankaj等[8]对7例Graves病患者和8例多结节性甲状腺肿患者采取甲状腺次全切除术治疗后，并将3～5 g甲状腺组织移植到患者的胸锁乳突肌。发现6例结节性甲状腺肿患者经移植治疗，恢复甲状腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢复甲状腺功能。但在移植后6个月内，所有的多结节性甲状腺肿患者的甲状腺功能均能维持在正常水平，而仅有1例Graves病患者甲状腺功能正常。

　　自体甲状腺组织移植治疗甲状腺功能减退症因不存在排斥反应，效果明显。但需要明确的是，移植多少甲状腺组织才能使甲状腺功能保持在正常功能，移植部位的选择及移植后的长期效果如何，可能还需要更多样本、更长期的跟踪随访来评价。

　　二、甲状腺干细胞移植

　　1．胚胎干细胞移植：

　　目前，人类干细胞的研究仍是细胞再生治疗的热点之一，甲状腺胚胎干细胞研究也取得积极进展。Lin等[9]阐述了关于甲状腺干细胞分化和增殖的分子机制，并成功地建立了从未分化的胚胎干细胞在体外诱导产生甲状腺细胞的培养体系，并且鉴定了诱导的甲状腺细胞的表型和特征。Jiang等[10]通过实验首先将小鼠胚胎干细胞形成胚状体，然后使其诱导分化，最终所产生的细胞能够表达甲状腺细胞特异性蛋白、甲状腺转录因子1(TTF-1)和表型配对盒基因8抗原(PAX-8)，同时发现分化的细胞具有与成年人相似的甲状腺超微结构特征。进一步的研究表明[11]，表达PAX8的小鼠胚胎干细胞可被诱导分化成甲状腺滤泡样细胞，这些细胞能够表达甲状腺特异性基因钠碘转运体(NIS)、促甲状腺素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)。

　　最为值得关注的是胚胎干细胞的移植治疗。Antonica等[12]在体外将小鼠胚胎干细胞分化为甲状腺滤泡细胞，将细胞移植到甲减模型小鼠体内后，这些滤泡细胞具有摄碘功能以及能够合成和释放甲状腺激素，明显改善了小鼠的甲减症状。首次证实了在体外小鼠胚胎干细胞可以被诱导分化为甲状腺滤泡细胞，并且在移植体内后具有一定的甲状腺功能，为临床甲状腺干细胞移植奠定了前期基础。

　　但是，关于胚胎干细胞的调控程序性细胞生长和分化的机制仍然不十分明了，仍需要进一步研究。另外，由于伦理学的因素，胚胎干细胞的临床研究还有诸多限制，在一定程度上也很难付诸实施。

　　2．骨髓间充质干细胞移植：

　　目前，使用成人骨髓间充质干细胞向各种类型细胞的诱导分化研究成为干细胞研究的热点之一。关于甲状腺的间充质干细胞研究不多，国内有人[13]通过分离培养骨髓间充质干细胞，应用促甲状腺素、胰岛素等试剂进行诱导分化。于诱导培养第7天可见分化细胞中有甲状腺细胞特有基因TSHR的表达；第9天检测到分化细胞中甲状腺细胞标记物TTF-1的表达。初步表明了骨髓间充质干细胞可以在体外诱导分化为"甲状腺细胞"。但是否具有摄碘功能，能否合成和释放甲状腺激素等正常的甲状腺功能仍然需要进一步研究。到目前为止，仍未见到有关的临床试验报道。

　　另外，此类研究不多，仍需要更多的研究阐明骨髓间充质干细胞向甲状腺细胞分化的途径以及诱导条件。尽管骨髓间充质干细胞具有来源丰富、易于采集、无异体排斥反应、无伦理学争议等诸多优点，但能否诱导分化为具有正常功能的甲状腺细胞，并通过移植方法来治疗甲状腺功能减退症仍需深入研究。

　　3．成体干细胞移植：

　　研究认为，在小鼠和人的甲状腺存在成体干细胞，并且这些干细胞具有自我更新和损伤后再生的特性[14]。其实，早在1992年Dumont等[15]就提出假设，认为在人成体甲状腺组织内存在甲状腺干细胞。2006年Thomas等[16]通过分析发现，甲状腺肿的组织切片和培养的甲状腺细胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲状腺癌细胞株，可表达干细胞标志物OCT4和早期的内胚层标志物GATA-4、HNF4a和PAX8。随后Lan等[17]成功地对人甲状腺成体干细胞进行分离、培养及诱导分化，证明了在甲状腺细胞中存在一定量的干细胞，在体外能够分化成具有一定生物学功能的甲状腺细胞。同样，亦有证据表明[18]，使用表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子进行甲状腺细胞培养，获得的甲状腺干细胞具有CD34＋细胞的特征，具有自我复制能力。并且在分化条件下，生成甲状腺滤泡细胞和产生甲状腺激素。

　　近期，本课题组研究发现，17β-雌二醇可促进甲状腺干细胞增殖，并可维持甲状腺干细胞球的形成，提示雌激素诱导的甲状腺干细胞过度增殖可能与女性甲状腺肿瘤发病增高相关[19]。甲状腺成体干细胞的研究为甲状腺干细胞移植奠定了理论基础。然而，今后的研究需要明确甲状腺干细胞在分化进程中可能出现的变异及与甲状腺肿瘤之间的关系等[20,21]。

　　三、甲状腺干细胞移植面临的问题

　　相对于甲状腺组织和细胞移植，干细胞移植还面临许多问题亟待解决。首先，要有适当的胚胎干细胞或成体干细胞来源，并且能够保证在体外扩增到足够多的成熟甲状腺细胞；其次，这些移植的细胞必须能够运输碘化物、碘化甲状腺球蛋白、合成甲状腺球蛋白、在生理上能够储存和释放甲状腺激素；再者，移植使用的甲状腺细胞的增殖能力能够受到机体的调控，以避免在体内过度增殖导致甲状腺机能亢进症，以及避免移植的甲状腺细胞发生变异导致肿瘤的发生；最后，如果患者存在自身免疫反应，即使能够进行成体干细胞移植，但也难以改变其自身免疫状态，因此移植成功与否的一个关键环节是避免接受移植者的甲状腺细胞再次受到免疫系统的破坏。

　　综上所述，甲状腺组织及细胞移植在动物实验及临床试验中已经取得明确效果，甲状腺干细胞移植在动物实验方面也取得了一定进展。尽管目前面临一些问题，相信随着研究的不断深入，甲状腺干细胞移植治疗将会为时不远。

　　关注甲状腺疾病与抑郁症

　　十四年前的今天，哥哥张国荣因抑郁症病情失控从文华酒店二十四层纵身跃下，享年四十六岁。这位传奇巨星的离世，不禁让世人惊醒，很多人开始关注“抑郁症”。然而，从唏嘘不已到怀念追忆，转眼十多年，抑郁症这个疾病依然在人群肆虐。

　　抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要特点的情感性精神障碍，其病因未明。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为威胁人类健康的第四大疾病，预计到2020年，可能成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。截止2016年3月，中国的抑郁症患者有7000万人之多。

　　临床中，引发抑郁症的因素多种多样，其中甲状腺功能异常与抑郁症的关系近年来备受关注。其实，甲状腺功能异常患者经常会有情绪和认知方面的问题，早在1825年，Parry医生就已发现了甲状腺功能和情绪障碍之间的联系。了解抑郁症与甲状腺疾病间的相互关系，对于提高甲状腺疾病及抑郁症二者的诊治水平有重要意义。

　　甲状腺疾病可能引发抑郁症

　　甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症均有可能引发抑郁。易怒、焦虑、注意力不集中、情绪不稳定是甲状腺机能亢进或甲状腺毒症常见的神经精神症状，但老年患者却可出现抑郁、淡漠等表现。研究显示，甲亢患者中约60%存在焦虑症，31%~69%有抑郁症发生。而甲状腺机能减退也存在合并精神疾病的情况，国外报道5-15%的甲减可表现出各种形式的精神疾病。甲减患者常表现出抑郁、冷漠、反应迟缓，尤以抑郁最常见。

　　甲状腺激素水平与抑郁症有一定的关联性。一项前瞻性研究，纳入2269例患者，探讨血清总T4水平与精神神经疾病患病情况，平均随访12.3年，结果显示正常参考范围内的总T4水平与慢性精神疾病呈正相关。而对在正常人群中进行的甲状腺功能与精神疾病之间相关性的6项研究进行的荟萃分析也显示，抑郁症与正常参考范围内的T4水平正相关，而与促甲状腺激素(TSH)水平呈负相关。

　　抗甲状腺抗体滴度升高，患抑郁症的风险也随之增高。荷兰学者进行的一项涉及1125例患者的研究提示，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性者抑郁程度评分和终生抑郁症患病率均明显高于TPOAb阴性者。研究提示，TPOAb阳性是易患抑郁症的一个重要标志。

　　抑郁症患者可能常伴有甲状腺功能变化

　　多数研究报道抑郁症患者存在甲状腺激素水平降低，提示抑郁症与甲状腺激素水平降低有关。通常，原发性抑郁症患者约有18%～25%会伴发轻度或亚临床甲状腺病变。难治性抑郁症患者中，更是超过半数伴发甲状腺功能异常。常表现为T4水平升高，T3降低，rT3升高，促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验中TSH反应减弱，脑脊液中TRH浓度升高，提示在血液甲状腺功能检测“正常状态”下，脑内已出现“甲状腺激素缺乏”情况。

　　研究发现，有8%-17%的抑郁症患者存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPT）轴的异常，表现为血清TSH水平的升高；而在正常人群中，TSH基础水平升高仅占5%。究其原因，是因为HPT轴的负反馈机制受损，导致皮质醇产生增多，后者可激活下丘脑产生TRH神经元，刺激垂体TSH分泌，致外周血T4水平升高。研究表明，抑郁症患者治疗好转后其升高的血清T4水平会有所下降，且伴血清T4降低的抑郁症患者对三环类抗抑郁药的反应也好于T4正常或升高者。

　　应用甲状腺激素治疗抑郁症

　　20世纪60年代以来，甲状腺激素已作为抑郁症治疗的一种辅助手段，主要通过影响去甲肾上腺素能神经递质的传递及直接影响脑内甲状腺激素水平而发挥作用。甲状腺激素不仅可加快抗抑郁药物的临床效果，对于抗抑郁药物治疗不佳者亦可增强疗效。有证据显示，T3可以加快对三环类抗抑郁药物的治疗应答。T3还被证明可以增加对舍曲林的治疗应答，而帕罗西汀并不具备这种作用。

　　一项研究中，锂盐与甲状腺素被用作增效药物，治疗对此前两种抗抑郁药应答不佳的患者。结果显示，T3在疗效方面与锂盐相仿，而耐受性则优于锂盐，T3组有9.3%的受试者因为副作用而脱落，而这一比例在锂盐组高达23.2%。

　　另有一系列开放临床试验发现，超生理剂量的L-T4对一些严重的标准治疗无应答的双向情感障碍或许有效，且L-T4对一些抗抑郁治疗有抗药性的难治性双向情感障碍患者也具有快速的治疗价值，一般剂量要达到250–600 μg/day。尽管采用这样大剂量的L-T4治疗需要密切监测，但令人惊讶的是，患者耐受非常好，而且并未出现严重的不良反应。

　　甲状腺疾病与抑郁症之间的密切联系已被大量研究证实。目前较为一致的观点是，抑郁症患者中甲状腺激素水平的微小变化，即使在正常范围内，均可能对大脑功能产生显著影响。临床上应注意在抑郁症患者中筛查甲状腺疾病，对于合适病例可采用抗抑郁药物与甲状腺激素联合治疗。

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