甲状腺与乳腺癌的微妙关系 甲状腺危象的临床处理

　　甲状腺与乳腺癌的微妙关系

　　甲状腺激素在人体中发挥着不可替代的重要作用，是机体正常生长发育所必需。甲状腺激素的缺乏在幼儿期可表现为呆小症，在成人期则可表现为神经系统兴奋性减低等一系列相关症状。但在甲状腺激素分泌过多，即甲状腺功能亢进时，则会有心动过速、消瘦、易激惹等高代谢及神经系统兴奋性增高的表现。

　　作为全球女性健康的第一大杀手，乳腺癌的发病率在近年来逐渐上升。据估计，全球女性乳腺癌患者将在2020年达到1700万[1]！同为具有分泌功能的腺体，甲状腺和乳腺之间是否存在一定的关联呢？我们首先来看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一个病例：

　　患者为30岁孕妇，发现左乳多发肿块1个月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治疗，病情控制可，4月前因经济原因停用PTU，无卵巢癌或结肠癌家族史。查体发现左乳可及三处肿块，可移动，未见甲状腺肿、气管移位，未及明显甲状腺结节，颈部淋巴结未及明显肿大。

　　辅助检查发现TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X线提示左乳4处可疑肿块，B超提示肿块直径为0.5 - 2.0 cm，MRI 验证B超结果，右乳未见明显异常，腋下淋巴结未见肿大。对左乳肿块行细针穿刺，结果提示浸润性导管癌，遂行左侧乳腺根治性切除+前哨淋巴结清扫术，术后病理证实为浸润性导管癌，伴有2处卫星病灶，3个前哨淋巴结中2个出现微小转移，后患者使用TCH方案化疗[2]。

　　该患者发生乳腺癌时仅30岁，且无明确家族史。Siegler JE在分析该病例后提出，患者发生乳腺癌可能与Graves’病的甲状腺机能亢进状态相关，因为已有研究提示甲状腺激素和雌激素敏感组织间关系密切[3]，甲状腺机能亢进状态可能会增加原发性乳腺癌的发生率。作者同时总结了雌二醇（E2）和T3、T4在细胞内的信号通路，如下图所示。

　　从图中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用机制有很多相似之处。我们已知乳腺属于典型雌激素敏感组织，高雌激素刺激会增加乳腺癌患病风险。甲亢患者体内T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活与E2相同的通路，从而影响乳腺组织细胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病风险增加是有一定机制可循的。

　　回顾内分泌领域近些年的研究进展，不少学者对甲亢和乳腺癌之间的关系进行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]发现绝经后乳腺癌患者体内的甲状腺激素/E2比值与对照组相比显著提高，提示乳腺癌发病率增高可能与这两种激素的比值不平衡相关。

　　2013年，Glushakov RI[5]的动物实验发现，甲亢、甲减和对照组小鼠的乳腺癌发病率分别为86.67%、30%、62.5%。总结分析得出：与对照组相比，甲亢组小鼠的乳腺癌发生率和进展性增高，甲减组则降低。

　　同年，Chen YK[6]以台湾甲亢患者为研究对象，随访统计其肿瘤发生率。结果显示：与健康人群相比，甲亢患者肿瘤发生率显著增高，尤其是甲状腺癌和乳腺癌，分别在诊断6年内和3年内达到发病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]则从另一个角度着手，分析无甲状腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲状腺激素水平，结果发现乳腺癌患者的T3、T4水平较正常人群显著增高，揭示甲状腺功能亢进状态与乳腺癌细胞增殖存在重要关联。同年，De Sibio MT[1]也发现T3可能增强乳腺肿瘤细胞增殖，扩大E2对细胞增殖的影响。

　　今年，S?gaard M[8]统计了丹麦甲亢（61873例，中位随访时间为4.9年）、甲减（80343例，中位随访时间为7.4年）女性患者的乳腺癌发病率，并与人群总体发病率相比较。结果发现：甲亢患者乳腺癌发病率高于人群总体发病率，而甲减患者乳腺癌发病率低于总体人群，提示甲状腺功能与乳腺癌发病风险相关。

　　我们常说甲乳一家亲，近些年层出不穷的研究表明甲状腺与乳腺之间确实存在一些微妙的联系，其中的奥秘也渐渐从未知到如今探索出可能的机制。这些发现有助于提高临医生对疾病的预防和控制能力，在诊治过程中不仅要缓解患者正在经历的病痛，也要帮助患者预防未来可能出现的不良情况。

　　甲状腺危象的临床处理

　　甲状腺危象是危及生命的急重症，总体死亡率高，但少见，因此很多医生对该病的认识不足、临床经验欠缺。本文不仅总结了甲状腺危象的所有药物治疗的具体使用方法，还从诊断与临床表现、诱因、预防、预后等方面进行了归纳。

　　1、甲状腺危象

　　甲状腺危象是所有甲亢症状的急骤加重和恶化，多发生于较重甲亢未予治疗和治疗不充分的患者。尚无甲状腺危象发病的确定发病率数据，估计占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、记住这些诱因

　　常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激、应激及I-131治疗等。在手术所诱发的甲状腺危象中以甲亢行甲状腺大部切除术引起者最多见，手术所诱发甲状腺危象主要因术前对甲亢未满意控制所致。

　　近年来因甲亢行甲状腺大部切除术引起危象的报道逐渐减少，主要因抗甲状腺药物使用使甲亢状况得到有效控制及常规术前准备。

　　一些非甲状腺手术，包括拔牙等小手术也可诱发，应予注意。尤其在未诊断甲亢的患者中更易发生。

　　也见于妊娠、分娩及前置胎盘等。

　　3、临床表现有哪些？

　　1、发热为突出表现，一般在38～41℃之间，可达42℃，伴有面部发红及大汗

　　2、心动过速是甲状腺危象的典型表现之一，常有烦躁、焦虑不安、谵妄、昏迷

　　3、有恶心、呕吐、腹泻及黄疸等。

　　4、出现心力衰竭和休克预示着病情危笃。

　　4、临床应如何诊断？

　　对甲状腺危象的诊断目前尚无特异的诊断标准，主要靠临床表现综合判断，对临床高度疑似患者及有危象前兆者应按甲状腺危象来对待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一个以半定量为基础的临床标准(见表1)，协助临床判断。

　　5、注意预防甲状腺危象

　　积极治疗甲亢是预防甲状腺危象的基础：

　　● 甲亢如选择手术治疗应先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手术，并在术前进行进一步的术前准备。

　　● 甲亢较重者在I-131之前应用抗甲状腺药物治疗，甲亢症状缓解后再改用I-131治疗，否则可能会引起甲状腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、创伤等应积极治疗，必要时加大抗甲状腺药物剂量，并密切监测病情。

　　6、甲状腺危象的药物治疗

　　1. 足量的抗甲状腺药物

　　甲状腺危象一旦发生后即应给予足量的抗甲状腺药物阻断甲状腺激素的合成，首剂用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巯咪唑60mg)口服或鼻饲，继之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巯咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑之间一般认为首选丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲状腺激素的合成外还兼有阻断外周T4向T3转化的作用。但无丙硫氧嘧啶时甲巯咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巯咪唑30～40mg)每4h一次。也可直肠给药。国内目前尚无静脉用制剂。

　　美国甲状腺学会和临床内分泌学会在新指南中建议，丙硫氧嘧啶可给500～1000mg的负荷剂量，继之每次250mg，4h一次；或甲巯咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘剂

　　抗甲状腺药物只是阻滞新的甲状腺激素合成，对已合成贮存在甲状腺内的甲状腺激素无效，故在服用抗甲状腺药物1h后使用碘剂，如复方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化钠静脉点滴，1.0g溶入500ml液体中，每日1～3g。

　　碘是合成甲状腺激素的原料，但大剂量碘剂可阻滞已合成甲状腺激素的释放，故甲状腺危象时用大剂量碘来阻断甲状腺激素的释放。之所以碘剂使用滞后抗甲状腺药物，是因如果没有完全阻断甲状腺激素的合成，碘剂使用会促进甲状腺激素的合成。同时使用抗甲状腺药物和碘剂可甲状腺激素水平在4～5d内降至正常水平。

　　碘过敏者可用碳酸锂代替碘剂，初始300mg，每6h一次。以后根据血清锂水平来调整剂量，将血清锂维持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 关键药物-糖皮质激素

　　治疗甲状腺危象的另一重要药物为糖皮质激素，过去认为糖皮质激素的作用是拮抗应激，但研究发现一定剂量的糖皮质激素还可抑制甲状腺激素释放及抑制外周T4向T3的转化，故可明显降低血中甲状腺激素的水平。

　　糖皮质激素已经成为抢救甲状腺危象必不可少的关键药物，现在推荐使用地塞米松2mg每6h一次。同时使用抗甲状腺药物、碘剂及地塞米松可在24～48h内使血清T3降至正常范围。

　　也可用氢化可的松100mg静脉输注，每8h一次。过早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他辅助治疗

　　（1）血液透析/血浆置换

　　极严重患者可能抗甲状腺药物及上述处理不足以很快降低血中甲状腺素水平，或因对抗甲状腺药物过敏不能使用抗甲状腺药物者，在使用上述治疗的基础上加用血液透析或血浆置换，可使甲状腺激素水平在36h内明显下降。

　　（2）血浆和白蛋白输注

　　可增加甲状腺激素的结合容量，减少游离甲状腺激素水平。

　　（3）β受体阻断剂

　　可用于无心衰的患者以减轻症状，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg静脉注射。有心衰迹象者禁用β受体阻断剂，如确有必要应使用短效制剂。

　　7、一般治疗和支持治疗

　　1. 一般对症治疗

　　包括保证足够热量摄入及液体补充。

　　（1）补足液体

　　患者因发热、大量出汗及呕吐、腹泻等，往往有较明显失水，故每日补充液体应在3000～6000ml。

　　（2）退热、降温

　　可使用扑热息痛等退热药。高热患者必须使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降温措施，必要时实施人工冬眠疗法。

　　（3）避免使用水杨酸制剂

　　因其可竞争性与甲状腺激素结合球蛋白结合，而使游离T3和游离T4水平升高。此外，大剂量水杨酸制剂还可使代谢率加快。

　　2. 支持治疗

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黄及利尿剂，房颤伴快速心率者可使用洋地黄及钙通道拮抗剂如异搏定等。

　　8、预后如何？

　　经上述积极治疗，有效者病情可在1～2d内明显改善，一周内恢复。此后应逐渐减少碘剂及地塞米松的剂量直至停药。

　　但甲状腺危象的总体死亡率仍较高，占院甲状腺危象患者的10%～75%。

　　危象抢救成功后要考虑甲亢的后续治疗，应采用根治性方法，一般选择手术治疗，建议行甲状腺全切。因在抢救过程中已使用大量碘剂，故I-131治疗不适合近期应用，如未行手术者可在后期行I-131治疗。

　　如果您有任何健康方面的疑问请添加微信公众号：健客健康咨询，健客健康咨询为各位朋友提供全面专业的疾病咨询和健康资讯，健客健康咨询真诚为您服务。健康宗旨：让每一个人更健康。