抗磷脂综合征的诊治进展

一、临床表现

反复动静脉血栓、反复流产、中高滴度的抗磷脂抗体及血小板减少、网状青斑、心瓣膜病、溶贫和舞蹈症。

二、治疗

1.目的：防止血栓和避免妊娠失败。

2.方法：主要为抗凝、激素及免疫抑制剂治疗、其它治疗如IVIG、抗CD20单抗和潜在靶向治疗。抗凝治疗主要分为两个方面，即APS合并血栓的治疗和APS妊娠的治疗。

三、APS血栓的危险因素分层

1.抗磷脂抗体的类型、滴度。抗磷脂抗体与血栓发病的相关性包括：a：抗体类型：LA＞aβ2GP1＞Acl,LA最高（增加风险4倍）。b：抗体滴度：高滴度＞低滴度。c：抗体数量：多种＞单种，“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。d：靶抗原部位：抗β2GP1D1区Gly40-Arg43多肽序列抗体特异性高。

2、自身免疫状态，合并自身免疫病者危险性增加

3、心血管危险因素：高血压为独立危险因素，年龄、糖尿病、血脂、肥胖、吸烟、高HCY、PC/PS/ATIII缺乏

4、血栓的部位：动静脉、解剖部位、动脉血栓史为新发动脉血栓的预测因子。

四、治疗的主要药物

1、抗血小板：小剂量阿司匹林（LDA）：用于动脉血栓。还有氯吡格雷。

2、抗凝：维生素K拮抗剂：华法林——作用于II、VII、IX、X、PC、PS，预防动静脉血栓最主要的药物，特点为起效慢，治疗窗窄，与药物、食物相互作用，病情需要密切监测INR。有肝素、低分子肝素——作用于IIa和Xa，直接影响抗β2GP1的作用，结合位点：β2GP1的DV，阻止其与磷脂结合。

五、血栓的一级预防

aPL阳性、无症状的患者是否需要预防？多项研究表明，抗体三阳的患者随着病史的延长，血栓的发生率逐年升高，而合并自身免疫病者，血栓发生率亦明显升高。所以，建议进行一级预防的患者包括：1、高危情况：强烈推荐低分子肝素——创伤、感染、外科手术、长时间制动。2、“三阳”患者：小剂量阿司匹林。3、合并自身免疫病的患者：小剂量阿司匹林、羟氯喹。

六、血栓的二级预防

1.APS患者再发血栓风险：约4-6%病人，未使用抗凝药的患者复发风险更高，三阳患者抗凝治疗血栓复发风险为29%，未抗凝治疗复发风险51%。

2.静脉血栓：（1）肝素/LMWH至少5天，与华法林重叠，转为华法林长期使用。（2）抗凝强度：标准强度INR2-3，三阳患者标准强度复发率高（45%/6年）。（3）抗凝时间：无限期抗凝，复发率高，ESPaPL持续＞6月，低滴度、有暂时诱因的患者，可持续抗凝3-6个月，停药前复查血管彩超和D二聚体。

3.动脉血栓：无限期抗凝，可联合小剂量阿司匹林，强度：（1）标准强度INR2-3+小剂量阿司匹林；（2）高强度INR3-4。（3）仅小剂量阿司匹林。

七、血栓治疗流程：aPL+客观证据

1、静脉血栓：口服华法林调整INR2-3。

2、中风：若为低aPL风险、暂时危险因素患者，仅小剂量阿司匹林，若为高aPL风险，口服华法林调整INR2-3。

3、动脉血栓：口服华法林调INR2-3（或3-4）。

4、若为CAPS，给予肝素、激素、血浆置换或IVIG。

4、无症状患者，若无自身免疫病，仅小剂量阿司匹林口服，若合并自身免疫病，加服羟氯喹。

八、难治性APS治疗

包括：高强度抗凝，联合小剂量阿司匹林，双重抗血小板（小剂量阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷两两联合），低分子肝素，IVIG，B细胞抑制（BAFF,CTLA-4，CD20）。

九、灾难性APS治疗策略

1、三联：抗凝+糖皮质激素+血浆置换和/或IVIG.。

2、四联（合并SLE或其他AID）：抗凝+糖皮质激素+血浆置换和/或IVIG+CTX

3、难治型：美罗华可作为二线治疗药物。

十、辅助药物：

1、羟氯喹：抑制TLR3，7，9。抑制抗原处理和呈递，减少循环免疫复合物,抑制aPL活性，逆转aPL和β2GP1复合物的形成，阻止aPL对AnnexinA5的作用。

2、他汀类：抑制血栓、降血脂、抗炎、抑制内皮细胞TF合成，抑制β2GP1黏附于内皮细胞。

十一、新型抗凝药物—直接口服抗凝药

1.特点：不经细胞色素P450代谢，与食物、药物相互作用少，不需监测，改善生活质量。

2.种类：利伐沙班：直接抗因子Xa抑制剂，20mg，1次/日，阿哌沙班：直接抗因子Xa抑制剂，5mg，2次/日；依度沙班：直接抗因子Xa抑制剂，60mg，每日一次；达比加群酯：直接凝血酶抑制剂，150mg，每日2次。

3.适应证：FDA批准，EMA授权：A、择期髋或膝关节置换术成年患者预防VTE.B、用于非瓣膜病房颤成年患者预防卒中和全身性栓塞风险。C、治疗成人DVT，PE，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险。D、治疗DVT和PE的III期临床试验完成并发表。新型抗凝药物可用于抗磷脂综合征：经研究表明，NOAC对既往有VTE的APS患者的血栓二级预防疗效肯定，对既往有动脉血栓APS患者的应用缺乏证据。

4.推荐意见:缺点：目前无快速逆转其抗凝作用的药物。建议：华法林或其它维生素K拮抗剂仍是血栓APS抗凝的主要用药。只有维生素K拮抗剂过敏/不耐受或抗凝控制不佳时，可换用口服直接抑制剂。

十二、APS妊娠的治疗

1.一线用药：小剂量阿司匹林，肝素/低分子肝素

2.二线药物：糖皮质激素、羟氯喹、IVIG、血浆置换。

3.产科事件的危险分层：（1）产科事件（only）：应用低分子肝素和小剂量阿司匹林妊娠成功率较高。（2）血栓+产科事件：尽管上述治疗，妊娠失败率仍高。（3）合并SLE或其它自身免疫病：不良妊娠的独立危险因素。（4）aPL谱：“三阳”女性患者的妊娠风险最高。

十三、APS患者妊娠期的治疗策略

1.无血栓史：初次妊娠或之前正常生育的患者，密切监测，无需特殊治疗或使用小剂量阿司匹林。早期流产患者，小剂量阿司匹林单药或阿司匹林联合预防剂量低分子肝素。妊娠10周以上胎儿丢失，或妊娠34周内先兆子痫的患者，小剂量阿司匹林联合预防剂量低分子肝素。

2.有血栓史：阿司匹林联合治疗剂量低分子肝素。

3.使用要点：（1）阿司匹林：小剂量，妊娠前即开始使用，整个妊娠期间使用至预产期前1周停用，无限期使用。（2）肝素：分娩前12小时停用低分子肝素、肝素，分娩或术后12-24小时后恢复肝素的使用，直至分娩后6周，需终生抗凝者恢复华法林治疗。

十四、APS妊娠流程图

多科会诊：有不良孕产史，备孕时开始口服小剂量阿司匹林，一旦怀孕，加用低分子肝素，联合治疗直至产后6周，在评估阿司匹林。有血栓史，服用华法林的患者，准备怀孕，予停用华法林，改为阿司匹林和低分子肝素，联合治疗直至产后6周，停肝素，恢复华法林或者是产后即停用肝素，恢复华法林。如哺乳，新生儿需补充维生素K..。

多项研究表明：静脉IVIG预防流产疗效不确定，预防血栓再发有效。抗CD20单抗用于ITP/AIHA、下肢溃疡、瓣膜病变、微血管肾病、CAPS。

十五、其它APS临床表现的治疗

1、血液系统：中重度血小板减少和AIHA，应用激素，IVIG，免疫抑制剂，利妥昔单抗、脾切除（难治性病例）。一级预防：aPL阳性伴血小板减少，尤其是存在血管危险因素或LAC阳性，应考虑应用阿司匹林或羟氯喹预防血栓。

2、神经系统：舞蹈病，脊髓炎，多发性硬化样病变：应用激素、免疫抑制剂（SLE继发）；抗凝（不典型多发性硬化或横断性脊髓炎）；对症（舞蹈病）。

3、瓣膜病：既往无血栓、无症状者（无瓣膜功能不全或赘生物）者，口服阿司匹林；有症状者（继发于心脏瓣膜病血栓栓塞事件高危人群，口服抗凝；心瓣膜手术，出血和血栓风险高，严格检测抗凝。