促骨形成药和抗骨吸收药治疗骨质疏松症的治疗方法

　　为取得最大疗效，人们采用联合治疗(combination therapy) 或序贯治疗(sequential therapy) 的方法防治骨质疏松症。联合治疗包括药物干预和非药物干预的联合，即“广义的联合治疗”。单纯防治骨质疏松药物间的联合，即“狭义的联合治疗”。序贯治疗是基于对骨重建周期的认识，而采用的不同药物或干预措施的依次和周期使用。本文着重介绍促骨形成药和抗骨吸收药间的联合和序贯治疗。

　　联合治疗包含了那些内容？

　　防治骨质疏松的药物可以分为骨吸收抑制剂(R)、骨形成促进剂(F) 和其他类型药物(O)，因此联合治疗可能包括以下几种联合类型，即抗骨吸收药物间的联合治疗(R+R)、抗骨吸收药物和促进骨形成药物问的联合治疗(R+F)、抗骨吸收药物和其他类型药物的联合治疗(R+O) 及促进骨形成药物和其他类型药物的联合治疗(F+0)。

　　抗骨吸收药物和促骨形成药物的联合治疗是如何进行的？

　　抑制骨吸收和促进骨形成是防治骨质疏松症的两大基石。采用此2 种治疗联合以达到双管齐下的目的。抗骨吸收药物主要包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、降钙素和双膦酸盐。其中双膦酸盐类的阿仑膦酸钠是目前临床上应用最为广泛的一种（商品名：福善美，剂型为70mg/片，进口药品注册证号H20130241）。

　　现有的骨形成促进剂主要有甲状旁腺激素(PTH) 及其类似物和氟制剂。氟制剂由于其增加骨密度的作用和减少骨折的效果分离，现在临床使用较少。PTH制剂近10年才用于临床，并已经在我国获得批准使用。由于其具有良好的增加骨密度和降低骨折的效果，许多学者试图将其与骨吸收抑制剂联合用于治疗严重骨质疏松症的患者，以取得最大的治疗效果。但是现有的研究结果并不完全支持此种联合治疗。

　　1、双膦酸盐与PTH 的联合治疗可行吗？

　　此类联合治疗见于3个主要RCT 研究，分别针对绝经后妇女骨质疏松症和男性老年性骨质疏松症。使用PTH1-84 100μg/d皮下注射或PTH1-34 40μg/d皮下注射与阿仑膦酸钠10mg联合治疗。观察了单药治疗和联合治疗对骨密度的作用。2项研究均说明单用PTH 治疗组增加骨密度的作用最为显著，尤其是对容积骨密度的作用达到阿仑膦酸钠组和联合治疗组的近2 倍。该结果说明阿仑膦酸钠与PTH联合治疗时削弱了PTH的作用。骨转换生化指标也证明联合治疗组的骨形成指标显著低于PTH单药治疗组。这一研究结果提示在促骨形成药物PTH与抗骨吸收药物阿仑膦酸钠联合应用时，由于阿仑膦酸钠对骨吸收的抑制作用，遏制了PTH的促进骨形成的作用。因此临床上不建议将此2种药物联合使用。有1项唑来膦酸（商品名：密固达，剂型为100ml:5mg，进口药品注册标准JX20060152）联合PTH的研究提示二者合用会增加PTH的疗效，但仅检索到美国骨矿盐研究会议摘要，尚未见全文发表。

　　作者观点：PTH 和阿仑膦酸钠的联合治疗其疗效不仅没有叠加，反而相互遏制，临床上不建议联合应用。

　　2、HRT与PTH的联合治疗可行吗？

　　研究者为了观察PTH在增加骨密度方面是否对绝经后妇女的激素替代治疗（HRT）具有叠加的作用，将绝经后骨量减少者或骨质疏松者随机分为每日皮下注射安慰剂加HRT 组或PTH1-34 40μg(sC) 加HRT(TPTD40+HRT)。大约有一半的患者在入组前已经接受HRT。这些患者同时服用钙剂和维生素D。与单用HRT 相比，TPTD40+HRT组增加腰椎骨密度更为显著，全髋和股骨颈骨密度增加也高于单用HRT组。血清骨源性碱性磷酸酶和尿NTX 在联合治疗组显著增加。无论入组前是否接受HRT，TPTD40+HT对骨密度的作用都相当。该研究说明TPTD40+HT联合治疗对HRT具有叠加作用。同时骨转换指标的变化说明TPTD40+HT组的骨形成和骨吸收指标显著高于单用HT组，表明当TPTD40+HRT联合时，HT没有完全遏制PTH 的促进骨形成的作用。该项研究的缺点是没有设立单独的PTH治疗组。是否存在HRT 部分降低PTH的作用尚不清楚。

　　作者观点：HRT与PTH的联合治疗达到了叠加的效果，临床推荐使用。

　　3、SERMs与PTH的联合治疗可行吗？

　　仅有1项为期6个月的RCT研究观察了PTH与SERMs( 雷洛昔芬) 联合治疗绝经后骨质疏松症。该研究目的是比较单用特立帕肽[rhPTH(1-34)] 和特立帕肽与雷洛昔芬联合治疗对骨转换和骨密度的效果。其中特立帕肽加雷洛昔芬组69例，单用特立帕肽组68例。治疗6个月后骨形成指标(I型胶原N- 端前肽，PINP) 在2组的增加幅度相似，但是骨吸收指标(CTX) 在联合治疗组显著低于特立帕肽组。特立帕肽组的腰椎骨密度增加值低于联合治疗组，全髋骨密度在联合治疗组也显著高于特立帕肽组。安全性在联合治疗组和特立帕肽组相似。该研究结果提示，联合组可以增加特立帕肽的作用，说明雷洛昔芬可以提高特立帕肽的促进骨形成的作用。该研究没有设立单用雷洛昔芬治疗组，对照的设立并不严格。此外此种联合治疗对降低骨折的效果尚不清楚。

　　作者观点：文献及临床研究表明，SERMs与PTH的联合治疗达到了叠加的效果，可联合使用。

　　4、骨吸收抑制剂和生长激素的联合治疗可行吗？

　　生长激素能激活骨重建进而刺激骨形成。将生长激素和降钙素联合治疗骨质疏松的RCT有3项。此3项研究均是针对骨质疏松症妇女为期2年的研究。采用降钙素和生长激素隔日交替皮下注射或在使用生长激素7d后周期注射。结果表明在增加桡骨、脊柱和髋部的骨密度方面，联合治疗组较单用降钙素组不具优势，甚至联合治疗对桡骨远端和股骨干骨量具有不利作用。生长激素通常用于特发性骨质疏松患者。

　　Lopes等2009年发表的研究明观察了联合阿仑膦酸盐与生长激素联合治疗特发性骨质疏松的效果。结果表明与单用阿仑膦酸盐相比，每日增加皮下注射rhGH2.0U后腰椎骨密度的变化为0.70％(-0.35~3.03)，而单用阿仑膦酸盐组为-0.65％(-2.33~2.23)。说明在特发性骨质疏松的患者中，生长激素可以加强阿仑膦酸盐的作用。

　　5、雷洛昔芬和单氟膦酸盐的联合治疗可行吗？

　　氟制剂是骨形成的诱导剂，它可显著增加骨密度，所形成的新骨可能存在结构不良，导致骨折危险性增加。尤其在剂量大时所产生的不良反应更为明显。由于氟制剂有效治疗窗狭窄，因此趋向于将氟制剂和其他药物联合应用，以提高疗效和减少不良反应。单氟膦酸盐(MFP) 和雷洛昔芬(Relox) 联合治疗研究共入选了596例绝经后骨量减少妇女，其中300例接受雷洛昔芬加用单氟膦酸盐(Relox+MFP)，296例单用单氟膦酸盐(MFP)。共观察18个月。Relox+MFP组骨折危险性降低，该研究结果表明雷洛昔芬和单氟膦酸盐具有叠加效果。

　　6、雌激素和单氟膦酸盐的联合治疗可行吗？

　　在80例至少使用雌激素替代治疗的绝经后骨质疏松症妇女随机予以单氟膦酸盐(MFP)20mg/d 或安慰剂治疗4年。MFP 组腰椎骨密度增加22％，安慰剂组增加6％(P<0.0001)。MFP组L3松质骨骨密度增加49％，而安慰剂增加2.5％(P<0.0001)。MFP组的骨形成指标显著增加，作者认为MFP20mg/d可增加骨量和促进矿化，低剂量的MFP是有效的促进骨形成药物。

　　对联合治疗的评价

　　对联合治疗的评价必须从药物疗效、依从性、不良反应和费用等多方面考虑。理想的联合治疗应该是2种或者更多的药物一起使用能够产生尽可能多的叠加作用和协同作用，达到最大疗效的目的，即1+1>2。由一些药物联合治疗的临床研究回顾可以看出，(1)部分联合治疗达到了叠加的效果，即1+1>2。包括双膦酸盐和HRT、活性维生素D和其他部分抗骨吸收药物、PTH和HRT、PTH和SERMs以及HRT和单氟膦酸盐等。(2)部分药物的联合治疗其疗效不仅没有叠加，反而相互遏制，如PTH 和阿仑膦酸钠的联合治疗。特别指出的是这些治疗观察的主要指标是骨密度，远期治疗对于骨折的影响尚不清楚。尤其是几种抗骨吸收药物联合应用时，在抑制骨吸收方面的作用可能叠加，导致骨吸收被过度抑制，可能会带来骨质量下降。关于联合治疗的不良反应，多数研究没有发现增加不良反应，但必须强调联合治疗可能会增加发生不良反应的风险，同时会降低对治疗的依从性。由于多数的有效联合治疗仅见骨密度增加的少量叠加，这部分的有益作用的获得同加用药物的花费相比是否值得?是否符合药物经济学的原则? 尚值得进一步探讨。

　　骨质疏松症的序贯治疗是如何进行的？

　　骨质疏松症的序贯治疗首先是由Frost基于对骨重建周期的认识在20世纪70年代提出的。Frost提出了ADFR的序贯治疗的观点，即激活(activate，A)、抑制(depression，D)、停药(free，F) 和重复(repeat，R)。这样的观点似乎非常合理，但是最终的临床研究结果却不尽人意，其作用并未优于单用抗骨吸收药物的疗效。随着促进骨形成药物PTH 的使用，序贯治疗的观念发生了衍变。新的序贯治疗概念便应时而生，即在促进骨形成药物的激活期(A) 后使用抑制骨吸收的药物(D)。Black等进行了PTH治疗1年后再用阿仑膦酸钠1 年治疗骨质疏松症的研究。该研究表明老年骨质疏松妇女在使用PTH 治疗1 年后加用阿仑膦酸钠10mg/d可使腰椎松质骨的骨密度增加31％，显著高于PTH治疗后使用安慰剂的妇女(14％)。该研究结果提示阿仑膦酸钠不仅保持了PTH治疗所获得的骨量，并且还发挥了其自身的骨量增加作用，其增幅与未接受治疗患者短期应用阿仑膦酸钠治疗的效果相似。大量研究结果至少说明序贯使用双膦酸盐、雷洛昔芬或锶盐均可以防止因停用促进骨形成剂PTH后的骨丢失，可以成为未来治疗骨质疏松症的重要选择。

　　将不同类型的抗骨吸收药物依次序贯治疗也在逐渐的尝试中。临床实践中经常遇到的案例是：在绝经的早期使用HRT/ERT，之后使用双膦酸盐、SERMs或降钙素；在骨折新发期使用降钙素之后转为其他的抗骨吸收药物。这些序贯治疗的有效性和安全性尚不确定。未来随着PTH等促进骨形成药物的广泛使用，可能还会出现促进骨形成一抑制骨吸收一促进骨形成一抑制骨吸收(A-D-A-D) 的不同序贯治疗方案。尽管序贯治疗的理论已经提出了30余年，但真正的临床实践却刚刚起步，未来的探索之旅仍充满期待。