<p> 血红蛋白H病(hemoglobinHdisease,HbH病)患者是我国地中海贫血(地贫)患者中人数最多的群体。HbH病临床表现差异极大,是地贫高发区遗传咨询工作中最难处理的类型,也是临床医师制定治疗方案时难以应对的类型。</p>
<p><strong>1.流行病学</strong></p>
<p>我国南方是地贫高发区,其中α地贫占多数,广西省α地贫基因携带率高达17.55%,广东省α地贫基因携带率约为8.5%[1-2]。</p>
<p>正常人有4个α基因,当3个α基因缺陷时形成HbH病。由于α珠蛋白链合成减少,红细胞内正常的HbA产生减少,过量的γ或β珠蛋白链彼此结合形成四聚体,在胎儿期为HbBart’s(γ四聚体),出生后为HbH(β四聚体)。HbH相对不稳定,在红细胞内易被氧化发生沉淀形成包涵体,包涵体附着于红细胞膜上,影响红细胞膜的功能,变形能力下降,导致红细胞寿命缩短,无效造血。发热可以增强红细胞内HbH包涵体的形成,可能是急性溶血危象和某些患者感染后血红蛋白(hemoglobin,Hb)急剧下降的原因[3]。流行病学调查表明,广西HbH病的发病率约为0.21%~0.46%,估计有超过10万例HbH病患者[1]。</p>
<p>绝大多数的HbH病是由一条染色体上两个α基因缺失(如:--SEA/,--THAI/)复合了另一条染色体上单个α基因的缺失(-α/)或突变(αTα/)所致,分别称为缺失型HbH病和非缺失型HbH病。在我国,缺失型HbH病常见的基因类型为--SEA/-α3.7和--SEA/-α4.2;非缺失型HbH病的基因类型以--SEA/αCSα为主,其次为--SEA/αWSα和--SEA/αQSα。极少数表现为α基因突变纯合子非缺失型HbH病,如αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα等[4-5]。我国南方以缺失型HbH病多见,广东、香港、台湾非缺失型HbH病低于30%[6-7],广西非缺失型HbH病约占40%,其中--SEA/αCSα约75%,--SEA/αWSα约15%,--SEA/αQSα约10%[8]。泰国非缺失型HbH病比例也有40%[9]。</p>
<p><strong>2.临床特征</strong></p>
<p>HbH病患者的血液学特点为小细胞低色素性贫血,血红蛋白分析可见HbH,部分可见HbBart’s。其临床症状存在显著异质性,从没有症状到依赖输血治疗,甚至表现为子宫内胎儿水肿综合征[5]。一般来说,HbH病的临床症状轻重程度取决于其基因型,与α珠蛋白链减少程度密切相关。缺失型HbH病多数发病较晚,大多数患者表现为轻中度贫血,平常不需要输血治疗,常由于并发症的出现而被诊断。然而,当出现感染、高热、氧化刺激、脾功能亢进或者妊娠时,可能会发生溶血危象,贫血加重,需要输血治疗。非缺失型HbH病多表现为中重度贫血,可能需要输血治疗,部分患者在生长
发育迟缓、反复感染、脾亢、妊娠时需要定期输血治疗,少数患者自发病后即需要依赖输血治疗。我国南方地区缺失型和非缺失型HbH病患者中曾输血治疗分别为42%和81%[6],而我国台湾地区分别为22.7%和58.3%[7],泰国分别为18.1%和78.1%[9]。</p>
<p>早期诊断有助于实施适当的预防性保健措施,使患者减少受感染、氧化性药物等环境因素的影响,及时治疗感染和潜在的溶血危象,减少不必要的输血治疗。有报道通过新生儿筛查及儿童体检诊断HbH病86例,63例缺失型HbH病最后1次随防中位年龄5.9岁,仅3%缺失型HbH病患者接受输血治疗,23例非缺失型HbH病最后1次承受访中位年龄16.6岁,80%接受输血治疗,其输血治疗50%发生于6岁以前,且需要输血的急性溶血多发生在感染后[10]。</p>
<p>在中国南方非缺失型突变有HbCS、HbQS和HbWS3类,相应的HbH病分别称为HbH-CS病、HbH-QS病和HbH-WS病,HbH-CS病和HbH-QS病患者大多贫血较重,何升等[8]报道发生中重度贫血的比例分别为85.4%和81.8%,Yin等[11]报道其相应的Hb分别为(75&plu
smn;18)g/L和(75±8)g/L,而HbH-WS病为(115±16)g/L,但HbH-CS病和HbH-QS病患者常常因感染导致贫血加重就诊,上述报道中患者的Hb不一定是基线水平。Yin等[12]报道HbH-CS病患者感染高热后发生急性溶血反应、Hb急剧下降,导致短暂性脑缺血发作。有报道北美46例HbH-CS病患者中11例需要定期输血(每年输血超过8次),1/3的患者出现脾大或需要切脾治疗[13]。有报道泰国145例HbH-CS病患者,25%的患者贫血较重,需要经常输血治疗,肝脾肿大明显,甚至需要脾切除手术治疗,而其他患者对贫血耐受良好,只是偶尔输血治疗,甚至不需要输血治疗,肝脾肿大不明显,发育基本正常[14]。HbH-WS患者没有贫血或仅有轻度贫血,可见少量的HbBart’s,没有HbH区带,其临床表现和血液学指标有别于另两种非缺失型HbH病[8,15-16]。αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα理论上为轻型地贫,但也有个案是在孕期重度贫血和胎儿水肿[4-5]。说明相同基因型的HbH病患者贫血程度也存在个体差异性,其临床过程可能受其他遗传因素、环境因素和感染的影响,但是目前仍难以通过明确的指标来预测临床症状的轻重。</p>
<p>由于慢性溶血及髓外造血增加,肝脾肿大在HbH病中很普遍,47%~79%的患者存在脾脏肿大,14%~60%存在肝脏肿大。有等报道我国南方27例非缺失型HbH病患者中有1/3接受了脾切除术,相比之下,87例缺失型HbH病患者中只有5%行脾切除术[6]。中间型β地贫(thalassemiaintermedia,TI)患者红细胞破坏场所主要在骨髓的原位溶血,而HbH病患者的红细胞破坏场所主要在脾脏。有报道在2例HbH病患者中观察其红细胞寿命时发现,切脾前红细胞平均寿命仅为40~45d,切脾后红细胞平均寿命延长至正常人水平,患者贫血症状也相应得到改善[17]。因此,脾切除术可改善HbH病患者的贫血症状,尤其是非缺失型HbH病,近1/2的患者脾脏切除后Hb上升超过30g/L,83%的患者脾脏切除后能够脱离输血、维持HGB>70g/L[18]。研究发现HbH-CS病切脾组Hb水平得到明显改善,另外HbH-CS病患者切脾组总胆红素及间接胆红素均低于未切脾患者,说明溶血现象有所缓解[19]。部分患者存在脾脏增大,但HGB稳定,没有输血增加情况,则暂不需要手术治疗。</p>
<p>铁过载为地贫常见的并发症。血清铁蛋白水平明显升高所表现的铁过载存在于成人HbH病患者的70%至75%。有报道对60例HbH病患者进行肝脏MRI检查,其中51例(85%)存在铁过载[6]。有报道对123例TI和HbH病患者中37例SF超过1000μg/L者进行肝脏MRI检查,结果37例HbH病患者有84%出现铁过载,但仅2例出现心脏铁过载[20]。这些研究结果强调了监测铁超负荷对于HbH病成人患者的重要性。与TI不同,HbH病铁过载等并发症的出现与年龄增长密切相关。其他地贫并发症,如骨质疏松、肺动脉高压、血栓事件、糖尿病、小腿溃疡等在HbH病也有发生,多见于非缺失型HbH病患者,但发生率明显低于TI,且这些并发症的出现与年龄增长及铁过载相关,与脾切除治疗等关系并不大[11,21]。</p>
<p>育龄期HbH病患者的配偶需进行地贫基因检测和遗传咨询,必要时通过产前诊断确定胎儿的患病风险。HbH病患者妊娠属于高危妊娠,妊娠过程中常见并发症为胎儿宫内发育迟缓、
早产及低体重儿,但大多数妊娠结局良好[22-25]。在妊娠期间贫血通常会加重,这与血容量的扩大和溶血增多有关,尽管妊娠期输血后抗体产生的机会增加[24-25],但增加输血频率,维持Hb>100g/L对孕妇和胎儿都是利大于弊的[25]。制定输血方案时需结合患者一般情况、心功能状态以及胎儿发育情况综合评估。围生期定期随访是极其重要的,需要血液科医生、心血管科医生及产科医生联合管理,应密切关注产妇心功能、血常规及胎儿发育情况。</p>
<p><strong>3.遗传咨询</strong></p>
<p>基因型为(--SEA/αWSα)的个体没有或仅有轻度贫血[8,15-16],不建议做产前诊断,但是否需要做产前诊断由父母决定。αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα的个体也可能是HbH病,可能会有胎儿贫血和水肿,但概率极低[4-5],是否需要做产前诊断由父母决定。缺失型HbH病的临床表现型变异度大,建议进行产前诊断后由父母决定胎儿的处置[16]。基因型为(--SEA/αCSα)或(--SEA/αQSα)的非缺失型HbH病会出现较高比例的中重度贫血个体,建议对此类胎儿进行产前诊断,并在知情选择的情况下,对胎儿进行
引产[16]。</p>
<p>从医学伦理学方面,要将以患者利益为首和尊重患者自主权作为基本原则,任何处理方式都应该充分考虑孕妇与胎儿的利益及尊重孕妇的自主选择权。产前诊断后HbH病胎儿的处置,做好诊断后的遗传咨询和心理辅导非常重要。“是否终止妊娠”应由孕妇及其配偶决定而非医务人员来决定。受孕妇文化程度、家庭经济条件、社会环境等诸多因素的影响,强调进行遗传咨询、充分告知,让孕妇和家属进行自主知情选择是十分重要的。对于要求终止妊娠的夫妇,应尊重他们的意愿。在不违背法律和医学伦理道德的基础上,可采取人工流产或引产的措施终止妊娠。同时应做好心理辅导工作,尽量减轻受累夫妇的焦虑感。</p>
<p>综上,婴幼儿期的早期诊断、教育家长提高对疾病的认识、针对性做好预防保健(如每年接种流感疫苗和及时治疗感染)可以减少HbH病患者因感染导致的贫血加重后的输血,从而改善患者的长期生存质量。随着年龄增大,骨骼畸形、肝脾肿大、铁超载、骨质疏松等并发症逐渐增多,因此,HbH病患者应该定期随访,每年进行1~2次的常规健康体检是必要的。当出现骨骼畸形、生长发育迟缓、铁超载、血栓事件、肺动脉高压、无症状脑梗死以及需要进行脾切除术时,应及时调整治疗方案。HbH病的临床表现差异大,是否要做产前诊断需做好知情告知,产前诊断后的遗传咨询和心理辅导非常重要,患病胎儿的干预需在不违背法律和医学伦理道德的基础上进行。</p>