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严重过敏症诱发的噬血细胞综合征临床分析

2017-08-04 来源:中国小儿急救医学  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:患儿以坏死性脑病为特征性表现,严重超敏反应可能是导致噬血细胞综合征的病因之一,早诊断早治疗对于超敏反应引起的噬血细胞综合征及脑损伤预后非常重要。
  对噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)临床特点及相关基因突变进行研究,推测可能的发病原因。
 
  方法
 
  3月龄患儿,发热皮疹起病,临床表现符合HLH,进行骨髓细胞学检查,并用聚合酶链反应及Sanger直接测序法对患儿进行HLH相关基因突变检测。
 
  结果
 
  患儿影像学以急性坏死性脑病为特征性表现,骨髓学检查显示大量噬血组织细胞;HLH相关基因测序发现PRF1基因有1个突变位点,UNC13D基因10个突变位点,STXBP2基因存在8个突变,XIAP基因存在2个突变,诊断继发性噬血细胞综合征,按照HLH-2004方案治疗,病情控制良好。
 
  结论
 
  患儿以坏死性脑病为特征性表现,严重超敏反应可能是导致噬血细胞综合征的病因之一,早诊断早治疗对于超敏反应引起的噬血细胞综合征及脑损伤预后非常重要。
 
  噬血细胞综合征是由Risdall等[1]首次报道,是十分凶险的疾病,可以迅速恶化,引起多器官衰竭而死亡[2]。临床表现为高热、皮疹、肝脾肿大、血细胞减少,以及凝血功能异常,实验室检查特点是全血细胞减少、肝功能或肾功能异常、低蛋白血症、纤维蛋白原降低、甘油三酯血症及血清铁蛋白增高[3]。儿童急性坏死性脑病(ANEC)是急性脑病的一种,主要表现为昏迷、惊厥及高热[4];病死率很高,即便存活也往往有严重的神经系统后遗症[5]。ANEC主要发生于婴幼儿,常在流感等病毒感染后发病。ANEC影像学特点是丘脑、大脑和小脑髓质和脑干被盖多发对称性水肿、坏死[4]。本文报道1例3月龄噬血细胞综合征患儿,以ANEC为主要表现,其病因考虑超敏反应。
 
  1对象与方法
 
  1.1研究对象
 
  男婴,3月龄,因持续高热及皮疹2周入我院免疫科住院,患儿反复中低热,伴皮疹,无脱屑和水肿,无呕吐、烦躁及嗜睡等表现,常规治疗无效。既往有皮肤过敏病史,家族史中其母亲有过敏反应病史。查体:神志清楚,精神反应可,头面部及四肢散在红色皮疹,大小不一,压之褪色;无手足硬肿及脱皮,结膜无充血,无口唇潮红和皲裂,无杨梅舌。腹软,肝脾肿大不明显。辅助检查:白细胞20.1×109/L,中性粒细胞12.82×109/L,红细胞沉降率33mm/h,C-反应蛋白轻度升高(19.5mg/L),心脏超声正常。诊断急性炎症反应综合征、自身免疫性血管炎,给予抗感染及甲泼尼龙治疗3d后,体温恢复,皮疹消退。4d后再次反复高热,全身皮疹,伴肝脾肿大,虚弱,头后仰,给予静脉注射丙种球蛋白(IVIG)400mg/kg治疗,8h后患儿病情迅速恶化,血氧饱和度下降、血压降低、心率下降、呼吸困难及紫绀等,遂给予液体复苏及机械通气,考虑IVIG过敏,给予大剂量静脉用甲泼尼龙(30mg/kg)治疗,住院期间患儿对所有血液制品均呈现超敏反应,包括IVIG、白蛋白、血浆、洗涤红细胞。患儿病情持续进展,出现明显肝脾肿大、颈项强直、眼球运动障碍、惊厥、浅昏迷。实验室检查:严重全血细胞减少(白细胞0.2×109/L,红细胞1.11×1012/L,血红蛋白29g/L,血小板9×109/L),血清铁蛋白18699ng/ml,乳酸脱氢酶1685IU/L,甘油三酯2.44mmol/L,均明显升高,乳酸正常,纤维蛋白原降低(0.49g/L),凝血酶原时间(12.8s)及活化部分凝血酶时间(29.7s)正常,自身抗体检测抗核抗体(ANA)及抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性,余阴性。血EB病毒抗体及DNA阴性。脑脊液常规及生化正常。头颅MRI提示坏死性脑病(图1)。第5次骨髓细胞学检查发现大量噬血组织细胞(图2)。
 
  图1患儿病程初期头颅MRI影像图片,
 
  图2患儿骨髓涂片(Wrightstaining,1000×)
 
  图3UNC13D基因突变比对图
 
  根据临床表现及实验室检查诊断噬血细胞综合征、急性坏死性脑病,遂按照HLH-2004方案治疗。接受治疗后患儿临床表现迅速改善,依托泊苷维持治疗并随访至1岁半,患儿病情稳定,无神经系统受损表现,MRI显示双侧脑室形态轻度异常,余未见明显异常。
 
  1.2HLH相关基因检测
 
  1.2.1提取基因组DNA
 
  取患儿抗凝全血300μl,用Gentra公司DNAIsolationKit试剂盒抽提基因组DNA。-20℃保存备用。选取于深圳市儿童医院儿保科健康体检的50名儿童作为对照,经医院伦理委员会批准并家长知情同意进行HLH相关基因筛查。
 
  1.2.2HLH相关基因筛查
 
  冻融抗凝血,离心柱法(天根生物)提取基因组DNA,PCR扩增HLH相关基因的全部外显子(包括周围内含子),分别为PRF1:2个外显子,UNC13D:32个外显子,STX11:1个外显子,STXBP2:19个外显子,XIAP:6个外显子,SH2D1A:4个外显子。PCR产物纯化后用ABI3130型测序仪直接测序(武汉康圣达医学检验所)。测序图采用BioEdit基因阅读软件读图并人工核对,和基因库中的标准序列及已报道的单核苷酸多态性位点进行比对,初步判定变异位点,对变异所在的序列重复PCR并反向测序加以证实。用Chromos基因阅读软件判断氨基酸的改变。
 
  2结果
 
  DNA测序发现患儿HLH相关基因中PRF1基因存在1个突变,UNC13D基因存在10个突变,STXBP2基因存在8个突变,XIAP基因中存在2个突变(表1、图3)。通过文献检索被检测到的突变,有些被认为是单核苷酸多态性位点,有些突变存在于巨噬细胞活化综合征(MAS)患者中,比如UNC13D基因Exon5周围内含子突变c.388+122C>T可能与MAS的发展相关;UNC13D基因Exon18周围内含子突变c.1596+36A>G,Exon20周围内含子突变c.1728-48T>C,Exon24周围内含子突变c.2299-46C>T,Exon28周围内含子突变c.2709+48C>T,这4个突变位点同样也在MAS患者中检测到。对所有突变位点通过PolyPhen和PDB软件进行了同源序列比对及蛋白结构预测,没有发现引起严重蛋白功能受损的基因突变。
 
  3讨论
 
  2004年Henter等[6]发布HLH诊断标准,即发现相关基因突变或临床及实验室8条标准符合5条即可诊断HLH。HLH诊断之所以复杂,是因为所有的表现均为非特异性,尽管噬血现象是很有特征性的表现,但是约有20%病例第1次骨髓涂片不能发现噬血细胞[7],还有部分患者可能始终找不到噬血细胞[3,8]。该患儿无类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病,因此不考虑MAS诊断。患儿病初表现为发热、皮疹,后出现严重超敏反应、肝脾肿大、血细胞减少、中枢神经系统受损及凝血功能异常。实验室检查显示全血细胞减少、肝功能异常、白蛋白下降、纤维蛋白原降低、甘油三酯血症及血清铁蛋白升高,上述表现与噬血细胞综合征相符,但是该患儿前4次骨髓检查均未发现噬血细胞,直到第5次骨髓检查才发现大量的噬血组织细胞,包括吞噬的红细胞、粒细胞及血小板,骨髓细胞学检查结果支持HLH诊断。
 
  HLH可以分为原发性和继发性两种,原发性HLH是由已知的某些基因突变所致,而继发性HLH则与感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及代谢性疾病有关[9,10]。患儿发病年龄只有3个月,这让我们认为原发性HLH或MAS的可能性更大。因此我们对原发性HLH相关的基因进行了测序,包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、XIAP、SH2D1A基因,发现多个基因突变,通过文献检索被检测到的突变,有些被认为是HLH相关基因的单核苷酸多态性位点[11],有些突变暂时未明确其病理意义。其中,UNC13D基因检测到的Exon5周围内含子突变c.388+122C>T,曾有文献报道该突变存在于MAS患者中,可能与MAS疾病的发展相关,但未明确是否能导致MUNC13-4蛋白的功能异常而直接导致MAS的发生[12];另外UNC13D基因检测到的Exon18周围内含子突变c.1596+36A>G,Exon20周围内含子突变c.1728-48T>C,Exon24周围内含子突变c.2299-46C>T,Exon28周围内含子突变c.2709+48C>T,这4个突变位点同样也在MAS患者中检测到,但未明确其病理意义[12]。进一步检索文献,13%~58%家族性噬血细胞综合征患者发生穿孔素基因(PRF1)突变引起2型家族性噬血细胞综合征[3],超过30%的原发性噬血细胞综合征患者与UNC13D突变有关,可能导致3型家族性噬血细胞综合征[10]。通过权威的生物软件进行同源序列比对及蛋白结构预测,本例患儿没有发现引起严重蛋白功能受损的基因突变,因此我们认为原发性HLH或MAS诊断依据不足,而考虑继发性HLH可能性大。
 
  约有1/3的HLH患儿会合并中枢病变,表现为惊厥、脑膜炎样症状及颅神经瘫痪等,影像学表现为结节状脑实质病变、软脑膜增强影、脱髓鞘病变及脑萎缩等[3,13]。本例患儿临床有颈强直、惊厥及昏迷等中枢系统表现,因此需要考虑该患儿噬血细胞综合征合并中枢病变可能,但是该患儿神经影像学显示丘脑、基底节、脑干及白质严重病变,而无明显皮质受累,与噬血细胞综合征合并中枢病变不符,因此我们考虑ANEC可能。ANEC呈暴发性病程,会很快发生惊厥、意识障碍、呕吐及不同程度肝功能异常[10],危险性极高,约65%的患者死亡,或有严重的神经系统后遗症[14];其特征性改变是双侧丘脑、脑干被盖、室周的白质、后外侧核、小脑髓质等对称多灶性中枢系统损伤[15]。但是该患儿临床表现相对较轻,仅眼睛不能追物,颈强直及不明显的惊厥;而且治疗效果非常好,接受治疗后临床症状迅速恢复,且神经影像学几乎完全恢复正常,这让我们怀疑ANEC诊断是否正确。因此,我们推测患儿脑损伤并不是ANEC,而是因为超敏反应引起的变应性血管炎导致的短暂缺血所致。中枢系统广泛变应性血管炎导致炎症物质渗出,进一步引起局部血管损伤,使神经胶质及神经元变性、坏死[16]。因此超敏反应控制后,神经系统体征很快恢复,这一推测可以很好解释患儿的病情变化。
 
  或者该患儿确实是ANEC,只是因为早期静脉用甲泼尼龙治疗效果良好。因为曾经有人报道ANEC患儿在起病24h内使用激素治疗效果更好[17],因此早期使用激素对于治疗ANEC有可能是一个重要的选择。当然,患儿也有可能是所谓的轻型ANEC,该型ANEC治疗效果良好[18]。
 
  无论如何,排除相似的疾病对于ANEC诊断是非常重要的。鉴别诊断需要考虑线粒体脑病、缺氧缺血性脑病、病毒性脑炎、出血性脑炎、急性播散性脑脊髓炎及雷诺综合征。首先,患儿影像学表现可以排除HLH引起的中枢系统病变可能。脑脊液无炎症细胞以及对称性脑病损害,可以排除急性播散性脑脊髓炎及急性出血性脑炎;血氨不高,血糖不低,无乳酸血症,可以排除雷诺综合征及线粒体脑病[19]。尽管该患儿住院期间有休克,但是其血氧饱和度、心率及血压未降到严重影响脑灌注的程度,且在短时间内纠正到正常范围;而且缺氧缺血性脑病常会有灰白质界限不清,广泛的皮质层状坏死[20],因此缺氧缺血性脑损伤不足以解释影像学改变。本病例与病毒性脑炎鉴别比较困难,比如日本脑炎,可以引起对称性的深部灰质病变,但是很少累及脑干,下丘脑损害也不对称[21],与本患儿表现不符。
 
  原发性HLH的病因通常与遗传性因素相关,又称家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症,是常染色体或性染色体相关的隐性遗传性疾病;继发性HLH常发生在病毒、细菌、真菌及寄生虫等感染以及恶性疾病[6];而ANEC的病因存在争议,但是感染因素、代谢因素、免疫相关因素等都有可能引起。本患儿有变应性皮疹的既往史及过敏反应家族史,病程中对所有血制品过敏,而且嗜酸性粒细胞比例明显升高(最高达40.1%),因此我们认为,感染诱发的超敏反应参与了该患儿HLH及脑损伤的发病,这在以前从未见报道。
 
  噬血细胞综合征预后很差,继发HLH3年生存率只有约55%[22]。我们尚不知道该患儿远期疗效如何,是否需要造血干细胞移植。患儿依托泊苷维持治疗结束后定期随访中,现在1岁半,病情稳定,精神运动发育正常,没有神经系统后遗症,血常规正常,血脂、肝肾功能、血清铁蛋白正常,骨髓细胞形态学持续缓解,头颅MRI除了双侧脑室形态轻度异常,余无明显异常。
 
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