生酮饮食添加治疗儿童癫痫性痉挛临床和随访研究

2017-08-04 来源：中国小儿急救医学标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：2012年7月至2014年12月在我院神经内科门诊和住院治疗的20例以痉挛发作为主要发作形式的癫痫患儿。入组标准：(1)<18岁以痉挛发作为主要发作形式；

　　20例癫痫性痉挛患儿，男14例，女6例，年龄10个月至8岁2个月，<1岁2例，～3岁10例，～6岁5例，>6岁3例。隐源性癫痫12例，围生期脑损伤6例，先天性脑发育畸形及重症病毒性脑炎后遗症各1例。20例患儿均以痉挛发作为主要发作形式，其中7例患儿同时伴随其他发作形式，包括部分性发作泛化全身、阵挛发作、强直发作、不典型失神、不典型失神持续状态。19例患儿诊断为婴儿痉挛症或晚发性癫痫性痉挛，1例诊断为Lennox-Gaustaut综合征。20例患儿病程最短11d，最长7年9个月。1例患儿因口服抗癫痫药物后短期(11d)出现较严重肝功损害，予KD治疗，余患儿均为难治性癫痫。20例患儿中6例完全缓解，占30%，1例患儿癫痫发作明显改善，达Engel分级Ⅱ级。12例患儿大运动能力进步，6例患儿同时出现语言能力进步。主要不良反应为消化道症状和代谢紊乱，均较轻微，无严重不良反应。治疗疗程>6个月者8例，其中4例仍继续治疗，其余12例因短期治疗无效、饮食不耐受、腹泻、治疗过程中饮食控制欠佳及复发等原因终止治疗。

　　结论

　　KD添加治疗对癫痫性痉挛治疗有效，短期内尚未观察到严重不良反应。还需要加强长期管理，改善饮食配方，提高优质脂肪比例，对更大样本进行更长时间临床观察，为癫痫性痉挛患儿提供更好的治疗方案及更多治疗选择。

　　生酮饮食(ketogenicdiet，KD)是一种高脂、低碳水化合物、适量蛋白的抗癫痫饮食方案。1921年Wilder首次用KD临床治疗癫痫并显示了相对较好的疗效，随后国外大量的回顾性研究显示，KD治疗癫痫安全有效[1]。尽管不断有新的抗癫痫药物上市，但仍有20%～30%的癫痫患者发作难以控制，其中约半数采用手术、迷走神经刺激等其他疗法也难以缓解。因此，KD作为一种特殊的饮食疗法受到重视，并再次受到关注[2]。目前全球已有40多个国家开展了KD治疗[3]。然而，研究KD应用于癫痫某种发作类型的报道并不多见。本研究对KD添加治疗癫痫性痉挛进行回顾性分析，旨在观察KD添加治疗对癫痫性痉挛患者的疗效、不良反应和依从性等。

　　1对象与方法

　　1.1研究对象

　　2012年7月至2014年12月在我院神经内科门诊和住院治疗的20例以痉挛发作为主要发作形式的癫痫患儿。入组标准：(1)<18岁以痉挛发作为主要发作形式；(2)曾服用2种或2种以上适当的抗癫痫药物，仍有频繁发作；或药物治疗出现严重不良反应；(3)既往未接受KD添加治疗；(4)家长要求或同意进行KD添加治疗并签署知情同意书。排除标准：(1)患有干扰葡萄糖和脂肪代谢的肝病或代谢性疾病(糖尿病、肉碱缺乏、线粒体酶缺乏、酮症性低血糖)；(2)呕吐、发热和器官急性损伤；(3)患有消化系统、心血管系统、呼吸系统和泌尿系统等严重疾病；(4)免疫缺陷。

　　1.2研究方法

　　1.2.1KD添加治疗方法

　　营养师按照JohnsHopkins方案的改良方法配制KD，基本原则：(1)热卡约为患儿年龄及理想体重所推荐总热量的75%～80%，活动量大的患儿，热卡适当增加；(2)脂肪与非脂肪比例为3∶1～4∶1，15个月以下或肥胖患儿可为3∶1；(3)液体入量应小于生理需要量；(4)补充不含蔗糖、乳糖等的钙剂、枸橼酸钾、维生素；(5)年幼患儿服用健酮特殊配方营养粉(广州金酮医疗科技有限公司)，年龄稍大或对特殊奶不适应者，培训患儿家长使用配餐软件制作KD配餐。

　　1.2.2KD添加治疗管理

　　包括：(1)神经内科医师完成癫痫患儿KD添加治疗适应证与禁忌证评估；(2)KD启动由神经内科医生、营养师组成的团队进行宣教与指导，主要采用定期家长会的方式介绍KD饮食目的、食材配比、相关不良反应、血糖及血酮监测现场培训；(3)多学科团队参与KD项目门诊随访：专科护士和营养师每周进行1次电话随访(内容涉及患儿KD添加治疗耐受情况，癫痫发作情况，语言、大运动发育情况，血酮及血糖值，复诊安排，KD饮食计算与调整)；每例KD添加治疗患儿在开始生酮后第1、3、6、12个月进行门诊常规随访。

　　1.2.3观察指标

　　(1)记录患儿癫痫发作情况，包括发作频率、发作形式变化。(2)KD疗效评价：参照Engel分级。Ⅰ级：无癫痫发作。Ⅱ级：发作缓解90%～100%。Ⅲ级：发作缓解50%～90%。Ⅳ级：发作缓解<50%。发作减少大于50%定为有效。(3)记录患儿生长发育情况。(4)评估代谢改变和不良反应：监护人记录患儿不良反应；患儿KD添加治疗前1周，及治疗后第1周、第1个月、第2个月、第3个月进行血脂、血糖水平监测。(5)治疗依从性评价：统计患儿治疗持续时间，不同治疗疗程患儿，终止治疗原因。

　　1.3统计学处理

　　采用SPSS17.0软件进行处理，计量资料符合正态分布以均数±标准差(±s)表示，不符合正态分布以中位数及四分位数表示。计数资料用例数、百分数表示。两组计量资料差异性比较，符合正态分布应用t检验，不符合正态分布应用秩和检验。以P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1一般资料

　　20例癫痫性痉挛儿童中，男14例，女6例，年龄10个月至8岁2个月，其中<1岁2例，～3岁10例，～6岁5例，>6岁3例。20例中隐源性癫痫12例，围生期脑损伤6例，先天性脑发育畸形及重症病毒性脑炎后遗症各1例。20例均以痉挛发作为主要发作形式，其中7例同时伴随其他发作形式，包括部分性发作泛化全身、阵挛发作、强直发作、不典型失神、不典型失神持续状态。19例诊断为婴儿痉挛症或晚发性癫痫性痉挛，1例诊断为Lennox-Gaustaut综合征。入组患儿病程最短11d，最长7年9个月。1例患儿因口服抗癫痫药物后短期(11d)出现较严重肝功损害，予KD治疗，余患儿均为难治性癫痫。

　　2.2治疗效果

　　7例(35%)有效，中位年龄14个月，四分位年龄12～53个月，中位病程13个月，四分位病程3～32个月；均于治疗1个月内起效，疗程均大于6个月，最长疗程1年8个月。其中完全缓解者6例(30%)，1例达Engel分级Ⅱ级。7例中1例存在先天性脑发育畸形(Engel分级Ⅱ级)，2/6例存在围生期脑损伤(完全缓解)，4/12例为隐源性癫痫(完全缓解)。其余13例患儿无效，中位年龄18个月，中位病程15个月；5/12例达Engel分级Ⅳ级，均为隐源性癫痫，8例患儿癫痫发作无改善，3/12例隐源性癫痫，4/6例围生期脑损伤。1例脑炎后遗症。KD添加治疗有效患儿与无效患儿的年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

　　20例患儿中12例伴有大运动能力进步，6例患儿同时出现语言能力进步。发育进步出现于治疗的1～6个月不等，1例患儿存在先天性脑发育畸形，3/6例存在围生期脑损伤，余8/12例为隐源性癫痫。12例中包括治疗有效的7例、3例Engel分级Ⅳ级及2例发作无改善的患儿。其中1例发作无改善的患儿坚持治疗9个月，运动及语言均明显进步。见表1。

　　2.3KD添加治疗不良反应

　　腹泻10例，肝功能异常2例，恶心呕吐、便秘、胆固醇增高、低血糖和抽动、异常姿势各1例(表2)。消化道症状及低血糖均可通过改善配餐缓解；胆固醇增高、肝功能异常均可对症治疗；腹泻多数经对症治疗短期可缓解，仅1例患儿因腹泻终止KD。1例患儿治疗1月余出现抽动和异常姿势，表现为“挤眉弄眼”，手不由自主呈爪状，继续治疗，略有好转。

　　其中13例患儿在KD添加治疗前及治疗2～3周时，均完善生化检查，统计患儿血糖水平较基础值明显下降(P<0.05)，中位数维持于正常范围。三酰甘油于治疗后短期内较基础值明显升高(P<0.05)，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均与治疗前无明显差异(表3)。

　　2.4KD添加治疗依从性

　　20例患儿中6例KD添加治疗疗程不足3个月，终止原因均为无明显疗效，4例患儿同时伴有饮食不耐受，2例患儿治疗后发育进步。6例患儿疗程达3～6个月，6例患儿均无明显疗效，其中2例患儿出现腹泻，1例患儿饮食不耐受，2例患儿治疗后发育进步。疗程超过6个月患儿8例，其中4例患儿因发作完全缓解仍在继续治疗，2例患儿因治疗过程中饮食控制欠佳，出现复发后停止，1例患儿无明显诱因复发，继续治疗后无效停用，1例患儿坚持服用9个月始终无明显疗效，故停用。8例患儿治疗后均有发育进步，见表4。

　　3讨论

　　婴儿痉挛症(infantilespasms)又称为West综合征，是婴幼儿时期特有的癫痫综合征，以痉挛发作、脑电图高峰失律、精神运动发育迟滞为临床特点。发病年龄高峰在3～12月龄，少数起病年龄较晚的病例也称为晚发型癫痫性痉挛(epilepticspasms)。病因分症状性、隐源性、特发性。本病预后差，长期随访只有5%～12%病例智体发育正常，属于难治性癫痫。部分婴儿痉挛症病例在1～3岁以后转化为Lennox-Gastaut综合征。本研究20例患儿中19例属于婴儿痉挛症或晚发型癫痫性痉挛，1例为Lennox-Gastaut综合征，均以痉挛发作为主要发作形式，均属于儿童年龄依赖癫痫脑病。同时符合儿童难治性癫痫的定义，即经2种或2种以上适当的抗癫痫药物正规治疗，仍不能完全控制发作的癫痫[4，5]。本研究观察KD添加治疗后患儿发作情况、不良反应及依从性等，旨在提高对癫痫性痉挛的治疗效果，增加治疗选择。国内针对癫痫性痉挛的KD研究不多。

　　针对某一发作类型或某种癫痫综合征的KD疗效研究，对临床治疗方案选择有很大指导意义，目前此类研究并不多。Than等[6]研究显示，除复杂局限性发作对KD的反应较差外，其他发作形式均反应良好，尤其是痉挛发作。另外，Kossoff等[7]回顾性病例对照研究提示，KD治疗婴儿痉挛症，可终止2/3患儿的痉挛发作，复发率和不良反应均低于促肾上腺皮质激素(ACTH)组。Nordli等[8]发现，与常规抗癫痫药物相比，KD对不同病因的婴儿痉挛有显著疗效。本研究选取我院行KD添加治疗的癫痫性痉挛患儿，了解KD添加治疗对此种发作类型的疗效，结果显示有效率35%，并在一定程度上改善生长发育，且无严重不良反应。其中隐源性癫痫性痉挛可以达到33%无发作率，67%智体发育明显进步，因本次研究病例数有限，尚不能得出明确结论，但结合国外相关报道，值得引起关注。其次，仍需要适合评价儿童运动、语言能力及日常生活能力的量表，对治疗疗效进行量化评价。第三，目前广泛认为ACTH仍然是对癫痫性痉挛的首选治疗，因此关于两种疗法对比的前瞻性对照研究亟待开展。

　　Kang等[9]对129例KD治疗的癫痫患儿进行分析，最常见的不良反应为脱水，均发生在KD早期，达46.5%；其次为消化道症状、感染性疾病、脂代谢障碍、高尿酸血症。本研究中KD不良反应主要为消化道反应和代谢紊乱，主要出现在KD治疗初期，并未对机体造成明显损伤，远期影响尚待进一步观察。患儿短期治疗后，血糖水平较基础值降低，但未出现严重低血糖症状。三酰甘油于治疗后短期内较基础值明显升高，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均与治疗前无明显差异。长期治疗后代谢障碍是否导致心血管并发症，有待进一步观察。其次，可通过增加脂肪中多不饱和脂肪酸比例，以优质脂肪减少代谢紊乱发生并促进生长发育[10]。Peterson等[11]对KD治疗的57例难治性癫痫患儿进行回顾性分析，发现KD治疗12个月后，年龄别身高离均差明显降低，提示KD对患儿生长有延缓作用，至于KD添加治疗是否导致患儿生长迟滞尚需长期观察。

　　目前KD治疗在世界范围内得到广泛应用，但治疗依从性欠佳一直是KD治疗的弊端，治疗方案仍需不断改进，以提高患者治疗依从性和耐受性[12]。国外研究表明，KD引入过程的禁食虽然能增快机体达到酮症的速度，但对远期的癫痫控制率并无明显影响，且增加了低血糖风险。故本研究患儿不经过禁食阶段，而直接全量引入KD，部分年纪小，身体状况欠佳者酌情1/3量缓慢引入。因此引入过程中，虽血糖较基础值降低，但未出现严重低血糖事件。其次，本组20例患儿，大部分治疗疗程<6个月，>6个月者仅8例，目前在服4例。分析主要终止原因依次为短期治疗无效，饮食不耐受，腹泻并发症，治疗过程中饮食控制欠佳及复发。可见，仍需进一步探讨适合中国患儿的KD方案，并加强KD添加治疗患儿的长期随访管理，利用现代信息技术及定期召开家长会等形式，提高KD添加治疗依从性，使KD添加治疗更好发挥疗效[13]。

　　目前临床研究已证实，KD添加治疗对包括癫痫性痉挛在内的多种儿童难治性癫痫有效[14]。但国内KD治疗起步较晚，有关KD疗效对痉挛发作的疗效，尚需多中心大样本的随机对照研究，对KD添加治疗与ACTH治疗、抗癫痫药物治疗进行比较，了解其在疗效、安全性等方面的差异。其次，由于东西方饮食文化差异大，因此，仍需探讨适合中国患儿的KD饮食治疗方案，以提高KD添加治疗依从性，减少不良反应，为癫痫性痉挛患儿提供更好的医疗服务、更多的治疗选择。

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