【综述】伴眼部异常的小儿遗传性肾脏疾病或累及肾脏综合征！

　　【综述】伴眼部异常的小儿遗传性肾脏疾病或累及肾脏综合征！

　　在临床中遇到某些伴随有眼部异常的肾脏疾病时，儿科医生易仅考虑到肾脏症状而忽略了眼部异常，或者仅关注眼部症状而忽略了肾脏异常，且小儿的表述能力有限，常导致漏诊、误诊以及延迟诊断，分析其原因在于对该类病的认识不够。下面以眼部主要异常表现为线索，对几种合并眼部异常的肾脏疾病或出现眼、肾损害的遗传性疾病的临床特点、遗传学进展等综述如下，以便全面认识和了解该类疾病，进而做出正确的诊断。

　　一、眼部病变具有诊断意义或特征性眼部病变的先天或遗传性肾脏疾病

　　1.Alport综合征：

　　是以血尿、进行性肾功能减退、感音神经性耳聋、眼部异常为临床特征的遗传性肾脏疾病，有3种遗传方式，最常见为X连锁显性遗传，约占85%，由COL4A5基因突变引起[1]，基因定位于Xq21-q22；其次是常染色体隐性遗传，约占15%，致病基因是COL4A3或COL4A4基因，这些基因定位于2q35-q37；罕见的有常染色体显性遗传，致病基因亦是COL4A3或COL4A4基因。(1)肾脏改变：患者多有血尿或慢性肾衰竭家族史，临床表现为不同程度的血尿，可伴蛋白尿及肾功能异常。肾损害呈慢性、进行性，男性尤为明显，常在20～30岁时进入终末期肾衰竭。肾组织电镜检查见肾小球基膜增厚、变薄和分层断裂；免疫荧光学检查显示肾小球和(或)皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原簇。(2)肾外症状：①眼部异常以前圆锥形晶状体及斑点样视网膜病变最具有特征性[2]。②耳部损害多为双侧2000～8000Hz范围的进行性感音神经性耳聋，大多于30岁前出现。③可伴发血小板减少症、食管和(或)女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤等。

　　2.Fabry病：

　　是GLA基因突变导致α-GLA活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在人体各器官、组织如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、神经、肺等大量贮积，最终引起一系列脏器病变[3]，该基因位于Xq22，为X染色体隐性遗传性疾病。临床以血管角质瘤、发作性周围神经痛、进行性肾衰竭、角膜和晶状体混浊、少汗、心血管损伤等为主要表现。(1)肾脏改变：肾脏受累可以早在儿童期或青春期出现，最初表现为微量白蛋白尿、肾小管浓缩功能障碍，多尿、夜尿，逐步发展为轻至中度蛋白尿，肾病范围蛋白尿少见。进展缓慢，一般于40岁后进入慢性肾衰竭，男性是Fabry病快速进展的因素。光镜下如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞呈空泡样改变，电镜下显示其内充满嗜锇性髓样小体是特征性病理表现[4]。(2)肾外症状：①眼部症状：角膜轮辐状混浊在Fabry病的眼科表现中最具特征性[5]，Gb3沉积于晶状体后囊所形成的特征性轮辐状混浊，有时被称为“Fabry晶状体”[5]，结膜血管、视网膜血管迂曲和扩张。②周围神经病变：为下肢远端为主的肢端疼痛，常出现在手掌和脚掌，可放射至四肢近端，具有慢性或间断发作的特点。自主神经受累则表现为少汗、无汗、泪液及涎液减少、雷诺现象等。③皮肤血管角质瘤：表现为皮肤红色斑丘疹，小而凸起，多分布于“坐浴”区。④心血管损害。⑤其他：耳鸣、听力受损(高频感音神经性耳聋)、胃肠道症状等。

　　3．Pierson综合征：

　　为常染色体隐性遗传性疾病，致病基因为LAMB2，定位于染色体3p21，临床特点为先天性肾病综合征(NS)和明显的眼部异常。(1)肾脏表现：为早发性NS，常快速进展为肾衰竭，多于2岁内死亡，特征性病理类型为弥漫性系膜硬化。(2)肾外症状：①眼部异常：先天性严重瞳孔缩小(小瞳孔)为特征性病变，对光刺激和散瞳药无反应，也可出现晶状体异常、白内障等；系因睫状体、瞳孔开大肌缺失或发育不良所致。②神经系统表现：严重的肌无力和精神运动发育迟缓、智力发育障碍。

　　4.肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration)：

　　是一种常染色体隐性遗传病，是位于13q14.3的ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，导致铜在机体各组织沉积引起的代谢性疾病，引起肝功能受损、K-F环阳性、神经系统受累、肾功能损害等一系列表现[6]。(1)肾脏：肾受累可以出现水肿、蛋白尿、血尿、肾小管重吸收功能障碍等，也可以肾脏损害为首发症状。(2)眼：角膜K-F环，为本病特征性诊断体征，多见于伴神经系统受累的患者。(3)肝脏：是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化、乏力、纳差、呕吐、黄疸、腹水、浮肿等。(4)神经、精神症状：主要表现为锥体外系症状，也可有行为改变和学习困难。(5)其他：可有溶血性贫血、佝偻病、心肌病等表现。

　　二、尚有其他眼部异常的先天或遗传性肾脏疾病

　　1.WAGR综合征(Wilmstumor，aniridia，genitourinaryabnormalities，andmentalretardationsyndrome)：

　　是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，临床特点为Wilms瘤、虹膜缺如、泌尿生殖系统畸形和智力发育迟缓四联征[7]。病因主要与11p13上WTl和PAX6缺失有关，WTl的缺失会导致泌尿生殖系统方面的异常以及易发生Wilms瘤，而PAX6缺失不仅易导致虹膜缺失和眼睛发育异常，而且会使智力发育迟缓[8]。(1)泌尿生殖系统发育异常主要表现有隐睾症、尿道下裂、小阴茎，同时易合并Wilms瘤，患者常常并发肾小球肾炎、肾病综合征等。(2)眼部异常主要是虹膜缺如，也可伴发白内障、眼球震顫、眼睑下垂或失明。(3)智力发育迟缓，头面部体征可表现为嘴唇突出，下颌过小，耳外形较怪。

　　2.Bardet-Biedl综合征(BBS)：

　　本病为常染色体隐性遗传性疾病，是由于BBS基因突变致机体纤毛功能障碍导致的全身多器官多系统疾病[9]，目前已经发现18种基因(BBS1～BBS18)突变均可以导致BBS的发生[10]。临床特点为视网膜色素变性、指(趾)畸形、肥胖、性发育不全、智力低下、肾脏畸形。(1)肾脏异常包括肾结构和(或)功能异常。结构异常最常累及肾髓质，常见囊性变和肾发育不良，也可见肾积水，马蹄肾，异位肾，输尿管畸形等。功能异常多表现为肾小管间质损伤，临床多有多饮多尿，尿比重下降、氨基酸尿、糖尿、蛋白尿等。(2)肾外表现：①眼部病变：主要为视网膜色素变性，表现为逐渐加重的夜盲、视野缩小、中心视力下降和色觉丧失等，还可出现小眼畸形、白内障、青光眼、眼球震颤等症状。②肥胖：患儿出生时体重可正常，随着年龄的增长逐渐肥胖，多呈向心性分布。③肢体畸形：常见多指畸形、短指畸形和并指畸形。④性腺发育不良。男性多于女性，男性常表现为睾丸小、下降不全或隐睾，阴茎短小等；女性多出现闭经，经期延迟，子宫、阴道、阴唇等发育不良。⑤智力低下。

　　3．Senior-Loken综合征：

　　又称眼-肾综合征，是合并视网膜病变的肾单位肾痨，是一种常染色体隐性遗传疾病，致病基因是IQCB1(NPHP5)，位于3q13.3。(1)肾脏病变：多尿、烦渴(夜间规律饮水)、尿浓缩功能下降、夜尿增多、尿比重低、继发性遗尿、贫血、疲乏、生长迟缓等，20岁前进展至ESRD。肾囊肿多发生于皮髓交界处。肾组织活检具有肾间质纤维化，肾小管基底膜断裂，肾囊肿形成三联征[11]。(2)眼部表现：最常见视网膜营养不良，病情可轻可重，重者早期出现Leber黑矇，轻者表现为轻度视力损害和视网膜色素变性。(3)其他：小脑性共济失调、肝纤维化、胸廓萎缩、贫血、生长迟缓[11]。

　　4．Alstrom综合征：

　　又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，致病基因为ALMS1，定位于2p13。临床特征为视锥-视杆营养不良、耳聋、儿童期躯干性肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、Ⅱ型糖尿病、高甘油三酯血症，身材矮小、心肌病、进展性肺、肝、肾功能不全[12]。(1)慢性进展的肾脏疾病：表现为蛋白尿、高血压、烦渴多尿、肾小管酸中毒等，常伴下尿路功能障碍，反复尿路感染，膀胱输尿管反流，尿道狭窄，不稳定膀胱，多于青少年期进展为终末期肾病；肾组织病理学特点主要为肾小球硬化和肾间质纤维化[13]。(2)肾外表现：①眼部多表现为先天性视网膜发育不良，婴儿期眼球震颤，进行性色素性视网膜炎导致视力降低直至失明。②儿童期起病的躯干性肥胖，胰岛素抵抗、高胰岛素血症，多在11～12岁发展至糖尿病。③渐进性双侧感音神经性耳聋。④其他：肝酶的升高，慢性肝炎，肝硬化；高甘油三酯血症；性腺发育不全；黑棘皮病、身材矮小、脊柱侧凸或弯曲、高尿酸血症、性腺功能低下、中枢性尿崩症等。

　　5．Joubert综合征：

　　是一种以小脑-脑干发育不良伴发作性呼吸过度、眼球运动障碍、共济失调和智力低下为主要特征的神经发育障碍遗传病，可伴有视网膜、肾脏和肝脏等多器官损害，遗传方式主要为常染色体隐性遗传，少数为X连锁遗传，目前已经报道的致病基因有21个。(1)肾脏畸形为多发性肾囊肿。(2)肾外表现：①眼部病变：可有视网膜营养不良、眼球运动异常(斜视、眼球震颤)。②神经系统病变：小脑蚓部发育不全、肌张力低下、发育延迟为诊断必备3项，在CT或MRI上特征性的表现为“磨牙征”、“中线裂征”、“蝙蝠翼征”。③其他：呼吸节律异常(短暂发作性呼吸过度或暂停)、多指(趾)畸形、小头畸形、先天性心脏病等。

　　6．原发性高草酸尿症1型(primaryhyperoxaluria)：

　　为常染色体隐性遗传病，为位于2q37.3的AGXT基因突变所致。由于肝内肝丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)缺乏，乙醛酸转氨生成甘氨酸减少，而氧化生成草酸增加，导致草酸盐(主要为草酸钙)在多个器官组织沉积。临床特征为多发性和复发性肾脏结石和(或)肾钙质沉着症[14]。(1)肾脏病变：主要表现为反复发作的尿石症和进行性的肾功能恶化，最后导致慢性肾功能衰竭。结石为多发性、双侧性，由草酸钙组成，故不透射线。(2)肾外表现：为草酸在肾外组织沉积所致。可累及眼部(视网膜炎)，骨骼(导致骨痛、骨钙化、骨关节畸形、病理性骨折，累及骨髓时导致贫血，促红素治疗无效)，心脏(心肌病、传导阻滞、低血压)，血管(播散性闭塞性血管病灶、肢体坏疽、内瘘栓塞)，神经系统(周围神经病变、单神经炎、多神经炎)，皮肤(溃疡、网状青斑)，视网膜病变，肝脾增大，睾丸增大和淋巴结增大等[15]。

　　7．肾-视神经乳头缺损综合征(renalcolobomasyndrome)：

　　是位于10q24.3-q25.1的Pax2基因突变所致的一种常染色体显性遗传病，临床以肾脏畸形和视神经盘缺损为特征。(1)肾脏异常可出现蛋白尿、高血压、肾脏发育不良、多囊肾、马蹄肾和膀胱输尿管反流，可持续进展为ESRD，组织学可见肾单位数目明显减少伴肾小球代偿肥大，也可见肾小球硬化或系膜纤维化。(2)肾外表现：①眼部异常主要为视神经盘缺损或牵牛花异常，以及角膜直径小，视网膜缺损，巩膜葡萄肿、囊性视神经畸形、色素性黄斑发育不良[16]，最终导致视力下降，视网膜剥离。②耳、神经系统等受累：包括高频听力丧失、阿诺德-基亚里畸形、不明原因的癫痫发作以及关节松弛等。

　　8．Lowe综合征：

　　又称眼-脑-肾综合征，本病多发生在婴幼儿，是一种以先天性白内障、智力低下、肾功能异常为主要临床特征的X连锁隐性遗传性疾病[17]，致病基因为Xq25-q26.1区域内的OCRL基因[18]。(1)肾脏病变：主要为近曲小管功能障碍，重者表现为Fanconi综合征，最终累及肾小球导致慢性肾功能不全。(2)肾外症状：①眼部病变：100%患儿有先天性白内障，大约50%可见婴儿型青光眼，还可伴发小眼球、眼球内陷、斜视、视网膜变性、角膜瘢痕等[19]。②神经系统改变：精神运动发育迟缓，肌张力减退，智力低下，适应不良性行为，腱反射消失，约1/3患儿有轻微脑室扩大和复杂易变的室周小囊肿。③其他：约1/4患儿有隐睾症、佝偻病、前额突出、马鞍鼻、关节肿胀、病理性骨折等。

　　9．Galloway-Mowat综合征：

　　为常染色体隐性遗传病，致病基因定位尚不清楚，临床特点为肾病综合征伴有小头畸形、精神运动发育落后。(1)肾脏病变：NS大多数出现在2岁前，肾脏病理改变见多种病理类型和小囊性发育不良，免疫荧光见IgG和C3在系膜区和沿基底膜沉积，电镜见基底膜不规则增厚和足突消失[20]。(2)肾外症状：①眼部异常：可见角膜浑浊、白内障、前裂综合征、睫状体和虹膜的发育异常、视力障碍。②神经系统症状可表现为小头畸形、癫痫、肌张力减退、精神运动发育落后等，影像学检查可见明显的脑穿通畸形、脑软化、巨脑回及脑萎缩。③特殊面容：前额小、眼距宽、内眦赘皮、耳廓大而软、高腭弓、牙槽增宽或小颌畸形等。④其他：胃肠道畸形、骨骼畸形、听力障碍等，女性可出现卵巢发育异常。

　　除眼-肾综合征、肾-视神经乳头缺损综合征之外，以上疾病国内已有报道。通过对以上疾病的遗传学及临床特征分析，有助于提高对该类疾病的认识。临床中遇到伴有眼部异常或难以诊断的累及肾脏的儿科疾病，应对就诊患儿进行详细的眼部检查，有助于发现线索，以便早期诊断。