血友病患者的持续预防治疗？

　　血友病患者的持续预防治疗？

　　尽管近年来基因治疗取得了长足的进步，凝血因子替代治疗仍然是目前血友病唯一有效的治疗方法。在替代治疗中，与按需治疗相比，预防治疗可防止或减少关节出血，防止关节病变，改善患者生活质量。因此，目前公认预防治疗是血友病患者的最佳治疗选择。由于各国经济状况不一，对于何时开始预防治疗、如何选择剂量、何时停止预防治疗等尚无共识。此外，血友病患者对于预防治疗的依从性也会影响疗效评估。

　　我国血友病防治水平大大滞后于经济发展。无论是医务人员还是患者及其家属(也包括医保政策制定者)，对于预防治疗的认识还不够，从而导致我国血友病患者关节病变发生率还处于较高水平。

　　一、预防治疗的定义

　　2013年世界血友病联盟(WFH)公布了最新版的血友病治疗指南，对于预防治疗的定义进行了修正(见表)。

　　世界血友病联盟(WFH)关于预防治疗的定义

　　按需治疗

　　有临床出血症状时给予治疗

　　持续预防治疗

　　*持续治疗定义为每年治疗至少45周

　　一级预防

　　规律持续预防治疗前，无明确证据（查体和/或影像学检查）证实存在关节病变，且开始治疗于第2次关节出血前并且患者年龄小于3岁

　　二级预防

　　规律持续预防治疗开始于关节有2次出血或多次出血后，而查体和影像学检查没有发现关节病变

　　三级预防

　　查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律持续预防治疗

　　间歇性

　　预防治疗

　　通常每年治疗时间不超过45周

　　二、预防治疗的目的防止重型血友病患者发生严重出血以及关节损害。在重型儿童血友病患者早期开展预防治疗的目的是防止致命性的出血事件、防止或延迟关节病变的发生发展、保护关节的正常功能以保证患儿健康成长。

　　三、如何开展预防治疗虽然最理想的情况是对于所有重型血友病患者进行一级预防治疗，从而使他们能够与正常人一样健康成长。但是由于药品供应、医疗费用和患者的依从性等各种原因，目前并没有一种国际统一的预防治疗方案。

　　目前在临床实践中采用的预防治疗方案有三种：基于体重的所谓标准方案、基于出血表型的剂量递增方案以及个体化预防治疗方案。

　　国际上常用的两种基于体重的预防治疗方案为：①Malmo方案：亦被称为大剂量预防治疗方案，每次注射凝血因子25～40IU／kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。②Utrecht方案：亦称为中等剂量方案，每次注射凝血因子15～30IU／kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。此外，加拿大采用剂量递增的方案：开始为50IU／kg每周1次，此后如果关节出血次数增加，则逐级递增为30IU／kg每周2次或25IU／kg每周3次。

　　对于药品供应和支付能力受限的国家，参照上述方案进行预防治疗显然是不现实的。中国血友病协作组儿童工作组尝试的小剂量次级预防治疗（血友病A10IU／kg，每周2次；血友病B20IU／kg，每周1次）也取得了一定的效果。虽然不能阻止关节病变的进一步发展，但明显减少了出血的发生且改善了患者的生活质量。

　　目前世界各国家和地区常用的预防治疗剂量方案存在一些差异，不同方案的疗效分析也为治疗方案的选择提供了重要的参考。2013年Fischer等比较了应用中等剂量和大剂量预防治疗方案的效价比，结果显示，临床结局方面(包括5年出血次数和关节健康评分)，中等剂量组稍差于大剂量组；社会参与度和生活质量方面，两组结果相似；大剂量组每年的治疗费用比中等剂量组高66％；中等剂量预防治疗组每年消耗的凝血因子剂量更少(2100IU／kg对4000IU／kg)。由于中剂量方案的治疗费用明显减少，且未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，中等剂量方案的效价比要优于大剂量方案。

　　近年来个体化预防治疗受到重视。1999年就有欧洲学者提出，该方案全面考虑了患者的各方面情况，包括出血表型(如第1次关节出血的年龄)、替代治疗所用凝血因子的药代动力学特点、患者的生理活动和可预期的出血危险、是否存在关节病变以及患者的依从性等等。该方案既能改善患者的生活质量又能节省凝血因子用量，因此WFH的最新指南特别强调了个体化预防治疗的重要性。基于药代动力学的个体化预防治疗方案的目标是通过凝血因子剂量和给药间隔的最佳化，使患者维持足够止血的FⅧ／FⅨ水平。

　　四、如何评估预防治疗的疗效

　　预防治疗的目的是防止出血和关节损伤。因此，评估预防治疗的疗效指标也就是年出血率、年关节出血率以及关节功能等主要指标。

　　关节功能评估包括影像学评估和功能评分两方面。影像学有X线、磁共振成像和超声检查三种方法。X线检查适用于评价关节的骨性损害，后两者可以发现患者关节损伤的早期变化。因低龄患儿磁共振检查需要制动，限制了其临床使用。近年来，超声检查在血友病患者关节评估方面受到重视，超声评分系统能很好地反应患者的关节早期损伤。超声检查简便易行，目前，我们正在国内大力推广这种方法。

　　至于影像学评估的频率，国外建议每年进行1次超声评分，如果发生关节病变，则每5年进行1次X线检查和评分。

　　关节评估的另一方面是功能评估，目前国际上广泛采用的血友病关节功能评分(HJHS)已经有中文版，且已经经过验证，可以在国内使用。国外建议每年评估1次。

　　除了疗效的评估，预防治疗是否增加抑制物的发生率也是患者和医务人员关心的问题。随着血友病防治知识的普及，我国与血友病相关的专业医务人员、患者及其家属对于血友病的认识大幅提高。但是，仍然存在一些误区，比如仍然有人认为预防治疗可能增加抑制物发生的概率。也有部分制药企业过分强调预防治疗可以降低抑制物发生的概率。这两种说法都是错误的或者不全面的。

　　现有资料表明，在开始治疗后的前20个暴露日，无论是按需治疗还是预防治疗，抑制物发生率没有明显区别。此后，随着暴露目的增加，预防治疗组发生抑制物的概率明显低于按需治疗组。

　　儿童预防治疗获益的证据确凿，成年患者间歇性预防治疗也获得认同。对于新出生的血友病患儿，有条件者应尽早开始上述中等剂量的一级预防治疗，条件有限者也应考虑小剂量一级预防治疗。预防治疗的问题，不在于是否应该使用预防治疗，关键在于如何为患者提供最理想、最经济、最有效的预防治疗方案。