卵圆孔未闭的临床风险及诊治！

　　卵圆孔未闭的临床风险及诊治！

　　卵圆孔在胎儿期作为生理通道，维持胎儿血液循环。出生后，随着呼吸建立，肺循环压力下降，左心房压力增高，使卵圆孔生理性关闭。卵圆孔一般在生后第1年内关闭，因此新生儿和婴儿很多是未闭合的；但2岁儿童仍有约25％未闭合；若＞3岁卵圆孔仍未闭合，或存在心房水平的分流则称为卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）。尸检研究发现，PFO发生率为20％～35％。

　　PFO是成人最常见的先天性心脏异常，以往对PFO的研究较少，认为其不会引起相关疾病，但近年来的研究发现，PFO与脑卒中、偏头痛、减压病、卧位呼吸-直立缺氧综合征等疾病的发生密切相关。新生儿PFO发生率较高，而且通常没有血流动力学异常及临床表现，容易被忽视。故儿科医生应了解PFO在成年期可能的影响，并对卵圆孔未闭做好后期随访工作。

　　一、卵圆孔未闭的形成

　　卵圆窝位于房间隔的中下部，在胚胎发育时期，心房间隔先后发生两个隔，按照出现的时间先后分别为原发隔和继发隔，继发隔位于卵圆窝的右房面，残存的原发隔位于卵圆窝左房面，起到膜性活瓣作用，又称为卵圆孔瓣。原发隔较薄，游离的半月形边缘覆盖在第二间隔上形成一椭圆形孔隙，为卵圆孔。胚胎期右心房压力高于左心房，右心房含氧的血液从卵圆孔，在两层间隔间斜行向上经原发隔的第二房间孔进入左心房。出生后肺循环开始工作，左心房压力高于右心房，使卵圆孔功能性闭合。随年龄增长卵圆孔瓣膜粘连僵直，活动减弱，纤维组织增生，使孔道完全用塞。大多数人在出生后5～7个月左右继发隔和卵圆孔瓣相互融合在一起，形成永久性房间隔，部分人遗留永久性的缺损，形成PFO。

　　二、PFO的临床影响

　　1．缺血性脑卒中：缺血性脑卒中即脑梗死，是指因血液循环障碍，局部脑组织缺血、缺氧而发生的软化坏死。常见病因包括血管壁病变、心脏病、血液成分改变和血流动力学改变等。但约1／3的患者难以发现病因，被称为隐源性脑卒中。PFO引起脑卒中的可能机制主要有3种：（1）反常栓塞；（2）PFO相关性房性心律失常导致的心房内血栓形成；（3）PFO相关的高凝状态。其中反常栓塞是PFO引起隐源性脑卒中发病的高危因素，即静脉系统和右心房的栓子通过心脏内的交通从右心系统进入体循环，引发缺血性脑卒中和心、肾以及外周动脉栓塞。

　　PFO引起反常栓塞的可能证据有：（1）伴PFO的隐源性卒中患者脑梗死的解剖学图像常提示为栓子机制；（2）安静状态下卒中患者PFO开放率高于对照组；（3）有深静脉血栓的患者，如存在PFO，易发生隐源性卒中。

　　2．减压病：减压病是一种严重威胁潜水人员生命安全的职业病，其病因为潜水完毕后，由于外界的压力变化，静脉系统形成大量气泡，阻塞肺血管床，造成肺动脉压力增高，进而引起右心房内压力增大。如果存在PFO，则可能发生右向左分流，使气泡进入动脉系统，阻塞脑部血管，造成身体的不适应或急性障碍，如短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）。Billinger等进行的一项前瞻性研究结果显示，封闭卵圆孔后可以防止减压病的发生。

　　3．偏头痛：偏头痛是一类有遗传倾向的周期性发作疾病，多于儿童期和青春期起病，表现为发作性的偏侧搏动性头痛，伴恶心、呕吐、畏光，在安静或睡眠后头痛缓解。偏头痛患者中PFO的比例为25％，其中64％为先兆性偏头痛。相关研究显示，行PFO封堵术后偏头痛症状85％得到缓解，原有偏头痛的发作频率减少83％。

　　4．卧位呼吸-直立缺氧综合征：卧位呼吸-直立缺氧综合征多见于老年人，由于患者存在PFO，直立位时右心房压力升高，发生右向左分流，导致动脉血氧饱和度下降，出现呼吸困难、缺氧，平躺后消失。本病的发病机制可能是随着年龄的增加，下腔静脉瓣隆起朝向PFO，无论是否有右房高压，立位时均引导下腔回心血流进入左房，出现缺氧表现。这种情况可见于心房扩大、主动脉根部扩张，以及由于肥胖、脊柱短缩等原因造成的心脏位置改变，也可由于肺栓塞、肺气肿、肺叶切除、心包疾病及右心室重构等引起的右向左分流。患者行PFO封堵术后，动脉血氧饱和度稳定于正常，缺氧症状消失。

　　三、卵圆孔未闭的影像学检查方法

　　1.右心导管检查

　　右心导管检查可直接通过未闭的卵圆孔从右心房到左心房。以证实PFO的存在。但系创伤性检查，且定位受到一定限制，患者多不愿接受，临床应用受到限制，目前多已不再采用。

　　2．超声心动图

　　经胸超声心动图(TTE)：取大血管短轴、胸骨旁四腔心、心尖四腔心、剑下四腔心切面观察，充分显示房间隔，观测有无回声缺失及其部位、大小，结合彩色多普勒血流显像(CDFI)，观测心房水平有无穿隔血流柬及其宽度。TTE彩色多普勒加声学造影检查快捷，但较TEE敏感性低，约80％，因此TTE检查阴性不能完全排除PFO诊断。在解剖学上，PFO为卵圆孔瓣与继发隔之间出现裂隙，而房间隔本身并无组织缺失，因此，TTE检查一般无法直接发现阳性征象，只能配合CDFI检查以期发现过隔血流而间接诊断，其检出率较低。

　　经食道超声心动图(TEE)：TEE常作为诊断PFO的“金标准”，是目前PFO的首选诊断方法。目前多采用静脉注射微泡造影剂的同时让患者咳嗽或做Valsalva动作等，可升高右房压力，提高检测的敏感性。但它是一种半侵入性检测手段，而且在做Valsalva动作时使用镇静剂可能会产生并发症。同时，TEE结合声学造影剂不能探及左向右的分流，结合彩色多普勒虽然能检测左向右分流，但也有其局限性。

　　心腔内超声(ICE)：ICE为发现或证实PFO的存在和栓塞定位提供了更有效、更准确的检查方法，在介入治疗中起着越来越重要的作用。经股静脉穿刺插管送入右心房，分别进行二维、彩色多普勒血流显像和频谱多普勒检查，观察PFO的解剖形态、周边结构以及血流动力学，并在二维图像上测量基础状态PFO通道的直径和长度，其优点是观察PFO同时可以进行封堵治疗，但同样也是创伤性检查且价格昂贵，患者多不愿接受。

　　三维超声：卵圆孔是一个立体结构，其形态也随着心动周期发生变化，因此现在常用的二维超声技术不能很好地显示PF0的具体形态，新的三维技术在TTE、TEE乃至ICE中能显示PFO的具体细节和特点。在诊断PFO合并卧位呼吸-直立缺氧综合征患者时，由于体位的变化，卵圆孔也发生变化，二维经胸超声心动图很难检测，而实时三维经食道超声心动图可以很好的检测到。

　　3.经颅多普勒超声(TCD)

　　TCD严格来讲不应属于PFO的诊断方式，其对PFO的诊断是基于TTE、TEE等影像学检查结果。TCD结合声学造影剂检查多用于存在感觉异常、神经疾病的患者，TCD可在脑血循环中探测到来自PFO的造影剂微泡，从而推测在心脏水平存在右向左分流。检查过程中均需患者配合作Valsalva动作，可有效提高检测的阳性率。但是TCD只是间接推测，无法直观证实PFO的存在。

　　4.多层螺旋CT(MSCT)

　　MSCT可以得到包括冠状动脉在内的详细影像解剖资料，在分析评价冠状动脉的同时亦可以对心脏的其它结构进行观察，如心肌，瓣膜，房、室间隔，有效减少射线剂量，同时受人为因素影响较少。MSCT生理盐水冲洗技术在提高造影剂团注浓度的同时，可以降低右心腔的射束硬化伪影，精确地发现左向右分流造成的右房密度改变，使得MSCT诊断轻度PFO分流成为可能。而先期对房间隔缺损等先天性心脏病诊断的研究亦证明了MSCT可以评价房间隔详细解剖。通过多平面、多期相重建房间隔结构，我们可以客观地分析评价原发隔活瓣的长度，PF0右房开口的大小，卵圆孔的大小以及原发隔与继发隔是否完全融合。MSCT诊断PFO分流主要依靠左向右分流的射流束，但PFO出现左向右分流的比率并不完全明确，早期学者认为大部分PFO由于原发隔关闭在左房。仅在右房压力增高时出现右向左分流，但目前认为左向右分流的比例要远大于预期值。根据是否有左向右分流，可把PFO分为功能性活瓣的PFO和无功能活瓣的PFO，左向右分流的发生率，不同学者统计数据不一，最高报道达73.1％，其原因尚不明确。也有研究认为影响左向右分流的发生及其分流程度的因素中，压力差仅为其中一个原因，可能还与PFO右房开口的大小，原发隔瓣膜的长度等相关，但尚待进一步研究加以论证。有学者认为CT与TEE诊断卵圆孔未闭的能力完全一致，但也有人持不同意见，并认为CT检查的特异性较高，但敏感性较低，并认为同前者得到不同的结论是由于样本数的不同所致。

　　虽然心脏CT目前不可能取代超声心动图作为一线PFO评价诊断检查，但事实上，采用心电门控CT血管造影能够对冠状动脉解剖成像同时可靠检测出潜在心内分流。TEE和MSCT两种检查方式由于诊断的方式和标准不同各有优缺点。对于TEE，其优势在于诊断标准是探及右向左分流的造影剂气泡或彩色血流信号，符合PFO的致病原因，和临床症状相符。但它是一种有创性的检查。患者不能很好配合时可造成假阴性，而在Valsalva动作结束后，滞留在肺静脉中的造影剂流入左心可造成假阴性结果。另外。它对左向右分流并不敏感。而CT检查优点在于它是一种无创的检查方式，特异性较高，精确细致的图像可以更客观地指导临床治疗，预防手术并发症。但它的局限性在于它诊断PFO的特异性指标是检测到左向右分流的对比。虽然其特异性很高，但遇到有功能性瓣膜的患者时可产生假阴性的结果；其次，它不能直接反映导致患者症状的右向左分流的程度；另外，左向右分流的患者并不一定发生双向分流，诊断结果可能会误导临床，使患者接受不必要的治疗。

　　四、PFO的治疗

　　对于儿童及无症状的PFO患者可暂时不予处理，对于有症状的PFO患者应给予治疗。反常性栓塞及右向左分流是PFO导致各类并发症的主要机制，因此PFO的治疗主要针对防止血栓形成及关闭分流通路两个方面，包括药物治疗、介入治疗即经皮封堵术和外科手术治疗。

　　外科手术治疗指手术缝闭PFO，是最早使用的以关闭分流通路为目的的主要手术方法。但因手术风险较大且部分患者术后仍可能再发脑卒中或TIA，目前已很少单独使用，多用于需要开胸手术治疗其他心脏病的患者，同时手术修补未闭的卵圆孔。

　　经皮PFO封堵术，同样是以关闭分流通路为目的，因其安全、有效、创伤小，并发症低，已经基本取代外科手术。PFO的药物治疗是以防止血栓形成为目的，包括抗血小板和抗凝治疗。关闭卵圆孔可以有效减少偏头痛、TIA和缺血性卒中的发生。另有研究结果显示，经皮封堵术与药物治疗相比，并没有更大的优势，仅稍优于药物治疗组，可以相对降低隐源性卒中、TIA等的复发。但药物治疗存在出血风险和依从性差等缺点，同时对于药物使用的种类和剂量尚无统一的标准，而介入治疗同样存在适应证的选择、有一定的手术风险（失败率及并发症）、术后预防血栓形成的用药方案不统一等弊端。

　　因此，目前PFO的治疗尚无公认的标准流程，仍需要大样本的随机对照试验研究以了解药物治疗和经皮封堵术哪个更优，以制定出PFO治疗的标准化意见。

　　PFO在普通人群中发生率较高，它的发生是由遗传因素和环境因素相互作用引起的。随着人类基因组计划的完成和分子基因技术的进步，多项研究发现一种或几种基因的缺失或突变可能引起心脏发育异常，如GATA4、TBX5、NKX2-5等的缺失突变型与房间隔缺损表型有密切相关。大多数情况下PFO不会引起临床症状，但在某些特定血流动力学条件下，产生了右向左分流，可引起一些症状。二维超声心动图、实时三维超声心动图及CTPA是检查PFO的方法。药物治疗与PFO封堵术各有所长，需要大样本的随机对照研究以了解药物治疗和经皮封堵术哪个更优，以制定出PFO患者最佳的治疗策略。