癫痫相关死亡原因分析与防治

癫痫对患者的身心都会造成严重影响，甚至可导致死亡，已经成为全世界各个国家居民的严重负担。然而对于由癫痫带来的患者死亡的具体原因至今仍然没有从根本上明确。因此，我们就癫痫相关死亡的流行病学、高危因素及其防治策略进行分析与总结，希望更好地为临床提供指导，以期最大限度地降低癫痫相关死亡的发生风险。

一、流行病学

癫痫是一种慢性神经系统疾病，全世界约有7000万的癫痫患者，其中90%分布于发展中国家[1]。据统计，我国大约有900万癫痫患者，约占总人口的0.7%，其中活动性癫痫占0.18%～0.46%[2]。有研究指出，全球每年新诊断的癫痫患者为240万左右，在高收入国家，癫痫的年发病率为30～50/10万人，中等收入和低收入国家的年发病率是高收入国家的2倍甚至更高[1]。癫痫导致患者过早死亡的风险较普通健康人群明显增加，癫痫发作甚至可以直接导致患者死亡[3]。有研究结果表明，癫痫所致的死亡率为2.6/10万，癫痫患者人群的标准化死亡率比正常人群高2～4倍[4]，患有癫痫的青年人相比于正常青年死亡的风险更高，有癫痫发作史儿童的早死的风险增加[5]，在1～4岁的儿童中，1%的死亡为癫痫所致[6]。

二、癫痫相关死亡危险因素

目前的研究已经确认了某些危险因素可以导致癫痫患者的死亡。其中，癫痫猝死是导致癫痫患者死亡的首位高危因素[7]。除此之外，癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)、交通事故、摔伤、溺水、中毒、暴力和肺炎也是导致癫痫患者死亡的危险因素[1]。Sillanp??和Shinnar[8]对儿童早期发病的癫痫死亡状况进行的一项前瞻性研究发现，约38%的死亡是由癫痫猝死导致，其他原因包括：SE(7%)、癫痫发作意外(10%)、非癫痫相关死亡(11%)。此外，也有研究认为，因抗癫痫药物、手术等癫痫治疗手段带来的不良影响，癫痫患者合并神经系统疾病、精神疾病、心血管疾病以及肺部疾病等潜在的威胁生命的基础疾病因素，也与患者的死亡有一定关联[9]。

(一)癫痫猝死(suddenunexpecteddeathinepilepsy)

在美国，癫痫猝死已经成为神经系统疾病中导致患者死亡的第二大原因，仅次于脑卒中[7]。癫痫猝死被定义为在良好的环境下突然发生的、意外的、有或无目击者的情况下发生的不能解释的死亡，有或无癫痫发作的证据且排除SE(癫痫发作时间超过30min或2次发作间期没有恢复至正常)，非外伤性和非溺死性的死亡，死后尸检未发现明确病因[10]。

有研究结果表明，癫痫患者发生猝死的概率是正常人的24倍[11]。癫痫猝死可以发生在任何年龄段，最常见于20～45岁的青年人，尤其对于幼年伴有癫痫发作史的患者，其猝死发生的风险是正常人的27倍[12]。也有研究发现，癫痫患者65岁以后猝死的发病率和死亡率明显增加[13]。据研究统计，癫痫患者猝死的年发病率为12/10000，约占癫痫死亡总人数的一半[8]。现将癫痫猝死的高危因素总结如下。

1．癫痫发作类型：

几乎所有癫痫猝死的相关研究都认为，频繁的强直阵挛发作有导致患者猝死的高风险，尤其对于男性、幼时(<16岁)有过发作史、癫痫病程长(>15年)、合并有症状及智能障碍的癫痫患者[14,15]。其中，局灶或者全面强直-阵挛发作(GTCS)是导致小儿和成人癫痫患者死亡的最常见原因[3]。此外，老年人由于特殊的生理状况及多合并其他基础疾病，更容易诱发急性癫痫发作和SE，存在发生癫痫猝死的高风险。由于癫痫发作是导致癫痫猝死最重要的危险因素，因此，控制癫痫发作可明显降低癫痫猝死的发生率，抗癫痫药物是目前控制癫痫发作的首选方法，是减少癫痫发作和降低猝死的关键因素。

2．抗癫痫药物：

不合理的选择药物或治疗不当会带来危及生命的不良反应，甚至有导致癫痫猝死的风险，包括最常用的钠通道阻滞剂抗癫痫药物：卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪。卡马西平[16]是第一个被报道(1998年)可以增加癫痫猝死风险的抗癫痫药物，拉莫三嗪可诱发婴儿严重肌阵挛性癫痫(severemyoclonicepilepsyininfancy；Dravet综合征)[17]，而其不良反应在与丙戊酸钠合并用药时更常见，可能与丙戊酸钠可以通过竞争结合葡糖醛酸抑制拉莫三嗪的代谢有关，严重时可诱发癫痫猝死[18]。

此外，不遵医嘱频繁调整药物、停药或减量及多药物联合应用也是癫痫猝死发生的危险因素[19]，具体机制可能与其诱发急性癫痫发作或SE有关。但也有研究认为，除外GTCS频率等多种混杂因素的影响后，抗癫痫药物并不增加癫痫猝死的风险[20,21]。目前，对于抗癫痫药物是否直接导致癫痫猝死仍存在争议，但有一点是明确的，未经药物治疗的癫痫患者发生癫痫猝死的风险更高[20]。

3．癫痫患者睡眠体位及监护：

Devinsky等[3]发现86%的癫痫猝死病例中没有目击者，58%的癫痫猝死在睡眠中发生，而死亡患者多有夜间发作的病史。夜间发作被认为是癫痫猝死的危险因素，大部分癫痫猝死发生在无人监护和俯卧位时的睡眠中。最近一项发表在Neurology杂志上的荟萃分析研究[22]，共报道了413例癫痫猝死病例，其中253例报道了死亡时的体位(俯卧、仰卧、侧卧、坐位等)，其中73.3%的患者死亡时处于俯卧位。这可能与癫痫患者夜间常常缺乏有效监护，发作后无法及时干预，发作时俯卧位容易导致患者窒息有关。此外，睡姿由俯卧位变为仰卧位可以降低婴儿猝死综合征(suddeninfantdeathsyndrome)的发生[23]，监护和睡眠监测可以有效降低死亡风险，因此建议癫痫患者避免俯卧位睡眠。儿童癫痫患者由于年龄小，夜间睡眠时多有家属陪护，能及时发现患儿的异常情况且在发作后能够得到细致的照顾，因而癫痫猝死的发生率较成人明显降低。

4．基因缺失或突变：

有研究报道，在癫痫猝死患者中发现了至少9种基因突变，包括KCNA1、SCN1A、SCNSA、HCN2、PRRT2、KCNQ1、KCNH2、SCN5A和RYR2。相关的基因缺失或突变会导致癫痫患者发生癫痫猝死的风险较普通人明显增加，SCN1A基因突变导致Dravet综合征的癫痫患儿(尤其1～3岁)比其他普通正常儿童发生癫痫猝死风险的高15倍[24]。也有研究表明，KCNQ1、KCNH2和SCN5A突变所致的长QT综合征容易引起致命性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速，甚至心室颤动等[25,26]。此外，最新的多项研究结果提示，由DEPD5基因突变引起的局灶性癫痫较未发生基因突变的局灶性癫痫更容易诱发猝死[27,28]。近年有研究新发现了7个新的基因可能与癫痫猝死有关，包括：FBN1、HCN1、SCN4A和EFHC1等[29]。有研究通过外显子序列和复制大样本变异分析癫痫猝死的病例，发现在心脏和大脑有固定表达的的离子通道[27]。因此，这些基因缺失或突变可能是通过影响中枢或周围神经，导致呼吸、循环和自主神经功能障碍的共同机制，诱发癫痫猝死的发生。

5．酒精：

酒精是导致癫痫患者发生癫痫猝死的危险因素[30]，可能与急性酒精中毒和慢性酒精依赖者酒精戒断阶段引起的癫痫和癫痫发作的发病率增加有关[31]。最新的一项研究结果显示，在65例(79%)癫痫死亡患者的尸检病理结果中，有2/3(44%～68%)无抗癫痫药物中毒，而超过2/3(31%～70%)有酒精依赖病史[32]。

6．其他

另有研究表明，妊娠也是癫痫猝死的危险因素之一[33]。同时，环境污染可能会引起心血管功能异常从而增加癫痫猝死的风险[34]。此外，有报道称长期吸烟可能与癫痫猝死密切相关，但吸烟或尼古丁吸入与癫痫猝死的直接关系还有待进一步研究[17]。

(二)SE

SE是一种可以导致显著并发症和死亡的临床急症，因为长时间持续的癫痫发作可能是预示死亡的危险信号，长时间的SE会导致脑水肿、心血管系统紊乱、自主神经功能障碍和神经源性肺水肿，最新研究建议只要癫痫发作时间超过5min都应该被当作SE来处理[35]。有研究表明，SE的致死率高达50%，尤其当合并有脑卒中、系统代谢疾病和其他合并症时，致死率更高[36]。此外，长时间的癫痫发作，特别是GTCS时过度的肌肉活动会导致高热、代谢性酸中毒、低血糖反应和高钾血症，这些因素增加了对呼吸循环功能的抑制，若不及时治疗，患者可因高热、循环衰竭或神经元毒性损害导致不可逆的脑损伤，从而产生高致残率和死亡率。另外，最新研究发现，SE可以引起杏仁核激活，而受电刺激的杏仁核、大脑前额叶、岛叶、颞极皮质海马等区域可以影响脑干呼吸循环控制中枢，导致患者心跳、呼吸骤停[30]。

因此，早期采取一定的干预措施，避免SE和及时控制SE发作是有效降低癫痫患者发生死亡风险的关键。

(三)抗癫痫药物的严重不良反应

(长期)服用抗癫痫药物可因其严重的不良反应导致患者死亡，如致死性心律失常、严重皮肤不良反应[包括超敏反应综合征(hypersensitivitysyndrome,HSS)，Steven-Johnson综合征(Steven-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)]、再生障碍性贫血和新生儿致畸等。在亚洲人群中，卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英钠是最常引起SJS(67.8%)和TEN(43.6%)的抗癫痫药。抗癫痫药所致HSS和SJS/TEN的病死率分别为6.1%和7.7%[19]，其发生机制可能与患者肝脏中缺少环氧化物羟化酶(芳香类抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠通过肝脏细胞色素P450酶代谢形成芳香氧化物，这些毒性活性介质通过环氧化物羟化酶和谷胱甘肽转移酶代谢为非毒性代谢物。芳香物羟化酶缺陷可导致芳香类氧化物的积聚从而激发过敏反应)及基因缺失有关[37]。此外，抗癫痫药物引起的长QT综合征(longQTsyndrome)、Brugada综合征和早期复极等心律异常可诱发心跳骤停(尤其是具有钠通道阻滞功能的抗癫痫药物，卡马西平和加巴喷丁导致心跳骤停的风险显著)[38,39]。

因此，合理科学地选择抗癫痫药物可以有效预防抗癫痫药物给患者带来的严重不良反应。

(四)合并潜在威胁生命的基础疾病

癫痫患者经常合并抑郁症、狂躁症和焦虑症等心理精神疾病，这些心理精神疾病是导致癫痫患者自杀的高风险因素。一项回顾性研究结果提示，死于自杀、意外或者谋杀的癫痫患者中，75%有过精神症状，高达30%的癫痫患者合并有抑郁症，其导致自杀的风险是正常人的23倍，这可能与对癫痫患者抑郁症的诊断和治疗不够重视及抑郁症患者的依从性差有关[40]。有研究发现，发生心跳骤停的癫痫患者中，约90%患者有潜在的心脏病，癫痫和心脏离子通道病(LQT综合征、Brugada综合征)共存的遗传易患性可以诱发心源性猝死的发生[27,41]。

(五)意外事故

据统计，成人癫痫患者发生的意外死亡占癫痫总死亡的5.9%[42]，癫痫发作显著增加了患者发生意外的风险，如高空坠落、烧伤、交通事故和溺水等。有研究报道，除外交通事故，癫痫患者发生致命性意外事故的风险为正常人的24倍[40]。癫痫发作若发生在拥挤的街道或者骑自行车时可能会导致患者立即死亡。溺水是癫痫患者死亡的高危风险因素，如患者在游泳池、浴缸中发作溺水身亡[43]，癫痫患者合并智力障碍发生溺水的风险是普通人的26倍[44]。因此，活动性癫痫患者应被告知存在致命性事故的风险并做好相关防护措施。

综上所述，癫痫相关死亡的危险因素有癫痫猝死、SE、抗癫痫药物、合并潜在威胁生命的基础疾病、意外伤害及事故等。除外上述危险因素，暴力、其他不明原因等也是导致癫痫患者死亡的可能的危险因素。

三、治疗与预防

抗癫痫药物仍然是治疗和预防癫痫发作的基石，迄今为止的大多数研究表明，抗癫痫药物是减少癫痫相关发作和降低早死发生率的关键。此外，加强患者及其家属的宣传教育、保持健康的生活方式、减轻患者的心理负担、养成良好的饮食习惯和必要时手术治疗[癫痫病灶切除、脑深部电刺激术(DBS)、迷走神经刺激术(vagusnervestimulation，VNS)等]可以有效预防癫痫发作，降低其发病率和死亡率。

另外，神经科医生应努力构建癫痫猝死的完整知识体系(主要包括癫痫猝死的定义、发病率、危险因素、治疗与预防、患者及其家属的宣传教育等相关知识)。研究发现，82.8%的北美(美国和加拿大)神经科医生缺乏对癫痫猝死的完整知识体系，只有不到6.8%的患者被告知过存在猝死的相关风险，11.6%的神经科医生从来没有与患者提及癫痫猝死[45]。

最近有研究发现，脑干神经递质(神经末梢释放的特殊化学物质，能作用于支配的神经元或效应细胞膜上的受体，从而完成信息传递功能)和调质(调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调节突触后细胞对递质的反应)与猝死有很大的关联。该研究指出通过调节中枢5-羟色胺、γ-氨基丁酸、血清素、腺苷或者其他脑干神经递质和调质水平可能可以有效预防癫痫猝死的发生，但具体机制仍不明确[12]。

对于合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病等心脏基础疾病的癫痫患者，抗癫痫药物的选择应慎重，特别是钠通道阻滞剂类抗癫痫药有较高诱发心源性猝死的风险[26]。此外，发作期心脏停搏是癫痫猝死的潜在因素，对此类患者进行心电图监测并安装起搏器可能预防癫痫猝死的发生。另外，避免有害的生活习惯如长期吸烟、饮酒、滥用药物及剥夺睡眠也是有效的预防癫痫死亡风险的手段。

四、总结

综上所述，癫痫相关死亡的危险因素有癫痫猝死、SE、抗癫痫药物、合并潜在威胁生命的基础疾病、意外伤害及事故等。除外上述危险因素，暴力、其他不明原因等也是导致癫痫患者死亡的可能危险因素。当前抗癫痫药物仍然是治疗和预防癫痫相关死亡的首选手段，另外，保持健康的生活方式，减轻患者的心理负担，新兴的治疗手段(VNS、DBS、脑干神经递质治疗等)及必要时一定的手术治疗方案等也是预防癫痫相关死亡重要的手段。由于目前对于癫痫发作的病因仍不明确，导致对癫痫患者的预防和治疗仍困难重重。但随着对癫痫本质的探寻，对脑功能网络变化的认识，对于癫痫相关死亡的预防与治疗将迎来崭新的未来。