睡眠中癫痫性电持续状态的研究进展

　　睡眠中癫痫性电持续状态(electricalstatusepilepticusduringsleep,ESES)是脑电图(electroencephalography,EEG)中的一种特殊发作间期放电现象，是指由睡眠诱发的接近持续双侧（偶见一侧）的棘慢波发放，通常用慢波睡眠期棘慢波指数(spike-waveindices,SWI)表示放电数量，SWI≥85%是一直以来比较公认的ESES标准，后来也有学者提出了不同标准，包括90%、85%、60%、50%和25%，国际抗癫痫联盟(ILAE)并未给出特定的阈值，而仅要求棘慢波必须具有“持续性”和“弥漫性”的特征。慢波睡眠期持续棘慢波(continuousspikesandwavesduringslowsleep,CSWS)这一名词多年来在许多文献中与ESES被交替使用，有时用来代表EEG的放电现象，有时又用来代表癫痫综合征。1989年ILAE在“癫痫和癫痫综合征国际分类”用癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(epilepsywithcontinuousspikend-waveduringslow-wavesleep)来代表一种癫痫综合征，缩写为CSWS或ECSWS。由于ESES是CSWS诊断所必备的条件，国外的一些文献及书籍有时也用CSWS/ESES的模式来表示这一癫痫综合征。2010年ILAE分类中又将名称改为癫痫性脑病伴睡眠中持续棘慢波(epilepticencephalopathywithcontinuousspikeand-waveduringsleep)，缩写同样为CSWS。为了避免理解混乱，同时基于ESES现象可见于多个癫痫综合征，当前较为普遍的是用ESES表示脑电现象，而CSWS则为伴ESES现象的癫痫综合征之一。

　　一、流行病学

　　由于不同研究中命名和纳入标准的差异，具体的流行病学数据较少且难以准确评估，但总体认为ESES的发病率较低，占癫痫患儿的0.2％～1.0％，男性发病率稍高于女性。

　　二、ESES相关综合征

　　ESES可出现在一系列具有共同病理生理学基础的儿童癫痫综合征中，统称为ESES相关综合征，包括CSWS、获得性癫痫失语综合征(又称LandauKleffner综合征,LandauKleffnersyndrome,LKS)、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikes,BECT)及BECT变异型。BECT变异型又包括不典型良性部分性癫痫(atypicalbenignpartialepilepsy,ABPE)和获得性癫痫性岛盖综合征(儿童良性癫痫伴言语及口咽部运动障碍)。

　　CSWS发病率约为0.5%，起病年龄6～14岁，常合并严重的癫痫发作，包括局灶性发作、不典型失神等，对抗癫痫药物(AEDs)反应差。EEG上出现ESES，清醒期主要为局灶或多灶性棘波，慢波睡眠期局灶性放电演变为频繁、广泛性的放电，常见额区或中央区波幅最高。神经心理损害表现为广泛性高级皮质认知功能受累，语言功能障碍不如LKS突出，但也可以表现为口咽部运动障碍的岛盖综合征。

　　LKS相对少见，约占癫痫患者的0.2％。起病年龄3～9岁，典型的临床表现为既往健康儿童突然出现听觉语言失认，患儿无法识别语音和环境的声音，如电话铃声。听觉失认可继发语言表达及认知行为障碍。EEG表现为睡眠诱发的、以颞区放电为主的双侧同步或不同步放电，有时放电增多可达ESES。70%的患儿合并癫痫发作，但通常对AEDs反应良好。ESES持续时间长短影响患儿的最终预后，持续３年以上的患者语言功能往往不能完全恢复。

　　BECT是儿童期最常见的癫痫综合征，占儿童癫痫的15%～24%。起病年龄为3～10岁，典型的发作形式为睡眠中局灶性发作，AEDs控制发作效果较好。EEG为典型的双相或三相中央颞区棘波(centro-temporalspikes,CTS)，可被睡眠活化。一般认为BECT患儿远期预后良好，不遗留神经认知功能障碍，但近年来越来越多的研究表明BECT患儿可出现语言及口咽部运动功能受损，在词汇的接受和表达、单词定义、语法及语言表达流畅性等方面均落后于健康儿童。

　　BECT患儿在病程中有4.6%～5.8%可出现不典型演变，表现为惯常的癫痫发作频率增多，出现新的发作类型，或癫痫样放电增多至ESES，此时应该诊断为

　　BECT变异型。BECT变异型与BECT类似，癫痫发作及癫痫样放电均可在青春期前后消失，但病程中造成的神经心理损伤很难恢复至正常水平，常遗留轻至中度智力缺陷、神经心理学和社会学方面的问题，如总体智商降低、语言或感觉运动障碍、行为问题如注意缺陷、空间及时间定向障碍等。

　　在ESES相关综合征中，最为严重的一端为CSWS，最为良性的一端为BECT，而LKS及BECT变异型位于中间。由于４种综合征患儿可出现不同程度的语言功能障碍，最近有学者将其囊括在癫痫失语疾病谱(epilepsy-aphasiaspectrum,EAS)中。

　　这组癫痫综合征有着一系列的共同特点：

　　（１）癫痫发作、发作间期癫痫样放电及不同程度神经心理损伤；

　　（２）儿童早期起病、青春期前自发缓解的年龄相关性演变；

　　（３）发作间期放电在非快速眼动睡眠期显著增多；

　　（４）发作间期放电与癫痫发作的严重性不成比例；

　　（５）癫痫发作缓解后发作间期癫痫样放电仍持续。

　　三、ESES相关综合征的病因学研究进展

　　ESES相关综合征的病因主要涉及结构性及遗传性。影像学异常包括巨脑回和外侧裂周区多小脑回，已在CSWS中有过报道，早期发育性损伤如皮质发育异常、血管性损伤及丘脑损伤为常见病因；尽管LKS患者影像学异常少见且常为除外本病诊断的标准，但外侧裂周区多小脑回异常也有相关报道。部分药物难治性ESES患者对激素和免疫球蛋白治疗反应突出，因此可能存在一定的自身免疫性基础。

　　有研究表明EEG中年龄相关的CTS具有遗传倾向性，与11p13及ELP4基因异常相关，但到目前为止，相关的遗传学证据仍较少。有学者对76例BECT患者的ELP4进行重复测序未发现致病性突变。另有学者在一个伴语言功能障碍的BECT家系和一个伴外侧裂周区多小脑回BECT患者中检测到SRPX2基因突变，

　　但同时在第２个患者中检测出GRIN2A突变，因此这2个基因的致病作用未能明确。最近又有研究发现RBFOX1和RBFOX3可能与BECT有关。

　　2013年9月3个研究小组几乎同时报道了GRIN2A突变为ESES相关综合征的致病基因。家系或新生突变均有报道，以前者多见；突变检测率占CSWS、LKS和BECT变异型的9%～20%；表型越严重的综合征GRIN2A突变率相对高。Turner等发现在3个家系中仅表现有言语障碍而无癫痫发作的成员也存在该基因突变，而且部分患者在接受语言评估前的EEG无癫痫样放电，表明GRIN2A仅与言语障碍有关而与癫痫发作或癫痫样放电本身无关。随着研究的不断进展，GRIN2A基因突变不仅见于其他多种癫痫综合征，如婴儿痉挛症和智力障碍伴癫痫/EEG异常者，还见于其他非癫痫疾病，如在33%的黑色素瘤患者中检测到GRIN2A突变。

　　拷贝数变异(copynumbervariants,CNVs)在人类疾病中的作用越来越受到重视，罕见的新生和遗传性CNVs占隐源性癫痫的8.9%(46/517例)。Dimassi等在21/47例Rolandic癫痫患者（典型或不典型）中检测到30个CNVs,Lesca等在46/61例CSWS/LKS患者中检测到82个CNVs，均表明ESES相关各综合征具有CNVs的高突变率和高度遗传异质性。然而大多数已报道的CNVs均是单一的，包括存在于基因组区域的或与其他发育障碍相关的基因，如7q35的CNTNAP2与特定语言障碍、自闭症谱系障碍、智力障碍、癫痫和精神分裂症有关；MDGA2、SHANK3、DIAPH3和MACROD2与孤独症谱系障碍相关。分别位于15q13.3和16p11.2缺失综合征相关的重复微缺失区域的CNVs，表型包括发育迟缓、癫痫、畸形、孤独症障碍谱系。Kevelam等针对13例ESES患者的研究结果发现，4例患者中检测到7个累及15q13.3的CNVs,α7胆碱能神经元烟碱受体基因CHRNA7可能是该综合征出现相关临床特征的责任基因。近期有研究表明，

　　16p11.2微重复可能是BECT及其变异型的危险致病区域。目前文献中已报道的累及ESES各综合征的CNVs涉及多个染色体的多个区域。综上所述，目前关于ESES相关综合征的遗传学研究不仅强调特定的基因组区域对发育的重要作用，也说明这一疾病谱存在复杂的遗传学机制。

　　四、头皮EEG中高频振荡(highfrequencyoscillations,HFOs)在ESES中的研究进展

　　脑电技术在癫痫的诊断和治疗中起重要作用，传统EEG只能记录0.5～70.0Hz的脑电活动，随着高采样率放大器的出现（目前最高可达10kHz），宽频EEG可以记录到0.01～2500.00Hz的宽频脑电活动。近年来研究发现HFOs可能与癫痫的形成和发作具有密切联系，并受到广泛关注。目前关于HFOs的定义尚无统一

　　标准，大多数学者认为HFOs为明显突出于背景活动的连续4个以上、频率介于80～600Hz的振荡波，并根据频率划分为ripples(80～250Hz)和fastripples(250～500Hz)。发作间期癫痫样放电指数并不是预测癫痫活动的特异性指标，较癫痫样放电而言，发作间期HFOs分布的空间及频率与癫痫发生密切相关，能更好地反映癫痫活动及高级脑功能损伤，有望成为癫痫的生物学标志。Zijlmans等对改变AEDs水平时HFOs比例的变化进行评估，发现降低AEDs水平可直接导致HFOs增多及癫痫发作复发，但癫痫样放电改变不明显，在药物浓度稳定时，癫痫发作则不会导致HFOs增加，提示癫痫样放电与HFOs有不同的病理生理机制。既往癫痫学者一直关注的是颅内EEG上记录到的HFOs，近年来随着EEG设备的提高和分析技术的进步，最新的研究证实头皮EEG上也可记录到HFOs。如婴儿痉挛除颅内可记录到HFOs，头皮EEG可以记录到发作间期和发作期的80～100Hz频段HFOs。

　　2010年Kobayashi等对10例CSWS患儿进行研究，第1次在头皮EEG记录到HFOs，频率为97.7～140.6Hz,HFOs与慢波睡眠期密切相关，推测尖/棘波

　　相关的HFOs可能影响CSWS患者的高级脑功能，导致预后不佳；2011年又对45例患儿(32例BECT,13例Panayiotopoulos综合征)进行HFOs检测，发现71.3%(97次记录)检测到棘波相关的HFOs(93.8～152.3Hz);与仅有棘波而无HFOs者相比，检测到棘波相关HFOs者EEG记录距近期发作的时间短；HFOs频率高

　　峰与EEG记录距末次惊厥时间呈负相关；而起病年龄、末次发作年龄及EEG记录年龄与有无HFOs和HFOs频率高峰均无关。研究结果进一步证实棘波相关的HFOs较棘波更能提示癫痫的活动性，并提示预后差。

　　Qian等对BECT变异型患儿激素治疗前后头皮EEG中的HFOs进行分析发现：BECT变异型患儿激素治疗前普遍存在HFOs,HFOs阳性组较阴性组的负性肌阵

　　挛/不典型失神发作明显频繁，提示HFOs可在一定程度上反映癫痫的严重性；激素治疗前56.9%的HFOs复合于棘波出现，且二者最高波幅呈正相关性，提示HFOs和棘波之间有一定联系；激素治疗后HFOs较棘波减少更明显，提示HFOs对激素治疗更敏感；HFOs减少与发作控制有相关性的趋势，棘波具有同样的特性，提示HFOs与棘波均与发作预后相关。最新一项研究也证实BECT患儿的头皮EEG中HFOs可反映疾病严重性。因此，HFOs从电生理角度为理解ESES的病理生理机制提供了一个新的思路。

　　五、ESES发生机制中脑网络的研究进展

　　ESES具有一定的自限性，其癫痫发作和EEG异常可随年龄增长而逐渐缓解，但其导致的神经心理损伤难以恢复，因此有关ESES研究不应只关注癫痫发作和放电灶，更有必要探讨ESES导致认知损伤的发生机制。在儿童脑发育时期，正常睡眠期的慢波活动受到长时间连续癫痫性放电的干扰，后者损伤突触的建立和修饰功能，影响神经环路形成，进而影响相关脑网络的发育导致认知功能障碍。

　　一般认为，ESES的产生可能与皮质丘脑系统的激活相关，ESES在局部网络中产生，通过丘脑皮质环路扩散，因此ESES不仅累及单一脑区，还广泛累及有解剖或功能连接的多个脑区和网络。有研究显示，CSWS患者的外侧裂区、前额叶皮质、扣带回及丘脑被激活。Agarwal等通过18-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描研究发现相当一部分磁共振成像(MRI)阴性的CSWS患者单侧或双侧丘脑功能异常；此外，早期丘脑损伤的患儿易并发ESES。Yang等证实ESES患儿从清醒到睡眠状态癫痫样放电显著增多，脑网络的全局一致性也明显增高，二者具有很强的相关性。多项EEG联合功能磁共振(EEG-assistedfunctionalmagneticresonanceimaging,EEGfMRI)研究显示，BECT患儿感觉运动皮质中局灶棘波相关的血氧依赖水平(bloodxygenleveldependent,BOLD)信号变化与癫痫样放电存在部位及典型的发作症状学一致；在慢波睡眠过程中BECT及BECT变异型患儿的棘波在一个特定的神经网络传播，表现出一些神经网络（包括外侧裂、脑岛和扣带回）的激活和默认网络（包括楔前叶、顶叶和内侧额叶）的去激活。Moeller等通过EEGfMRI研究发现，BECT变异型患儿的BOLD信号变化不仅出现在癫痫样放电所在的皮质脑区中，而且远离棘波的皮质及皮质下区域也呈现这种变化；该研究还发现BECT变异型患儿出现内侧丘脑的激活，而以前的fMRI研究未发现BECT可涉及丘脑，这既可证实BECT变异型是BECT的不典型演变，又说明二者具有明显不同的脑网络特性。

　　六、ESES相关综合征的治疗现状及进展

　　英国临床优化研究所癫痫治疗指南指出抗癫痫治疗应基于发作类型和综合征的选药原则，鉴于ESES相关综合征的自身特征性，治疗方案的选择必须同时兼顾癫痫发作和E。由于BECT患者发作少、认知影响相对小，应权衡AEDs治疗的利弊决定是否进行AEDs治疗。一旦发生不典型演变，应积极予以治疗。对于BECT，卡马西平或拉莫三嗪作为一线治疗药物，其他可选药物包括左乙拉西坦、奥卡西平或丙戊酸。对于LKS和CSWS的治疗，目前仍然缺乏可指导用药的指南，研究表明多种AEDs对不同的发作类型有一定疗效，包括左乙拉西坦、丙戊酸、拉莫三嗪、乙琥胺、硫噻嗪等。国内多个儿童中心合作的一项多中心、回顾性开放研究发现，左乙拉西坦对73例ESES痫患者治疗有效，且耐受性较好。

　　一项关于北美临床医师对CSWS治疗选择的大样本调查研究表明，明显的睡眠期棘波增强应当进行治疗。ESES的药物疗效通常欠佳，因此要权衡癫痫发作和神经心理功能损伤而选择积极的治疗方案，在监测认知和神经心理状态的情况下可酌情联合用药。部分ESES患儿（尤其是LKS）只表现为语言或其他认知障碍而无癫痫发作，所以对认知功能有损害的儿童，均应积极进行睡眠EEG监测。SánchezFernández等研究认为减少睡眠诱发的癫痫样放电增强的首选疗法包括高剂量苯二氮类(47%)、丙戊酸(26%)和皮质类固醇(15%)。在高剂量苯二氮类药物中，首选地西泮治疗，第１天晚上口服1mg/kg(总量最大量40mg),之后每晚口服0.5mg/kg(总量最大量20mg)，维持治疗１～３个月，之后经过１～３个月的减药期。慢波睡眠期静脉注射苯二氮类可暂时抑制ESES，长期联合其他AEDs，如氯巴占、劳拉西泮和氯硝西泮可获得较持久疗效。目前，丙戊酸钠联合地西泮可能是最有效的治疗方法，但也应尽量避免多药联合应用。对于难治性或处于疾病急性期的ESES患者，有学者建议联合应用地西泮和促皮质素可显著抑制异常放电并改善神经功能；多项研究表明类固醇治疗难治性ESES患者有效。陈静等回顾性观察了甲泼尼龙治疗8例ESES患者的疗效，治疗后第1年68例患者反应良好(40/49例BECT变异型,22/27例CSWS,6/6例LKS)；１年后复发率：BECT变异型为47%(23/49例),CSWS为59%(16/27例),LKS为50%(3/6例)。2015年vandenMunckhof等荟萃分析了112篇文献中575例患者的950种治疗方案，结果显示类固醇治疗有效率(改善EEG或认知)高达80%～90%。然而激素治疗不良反应重、复发率高，建议必要时行冲击治疗。此外，研究报道了多种AEDs可加重发作或ESES，包括苯巴比妥、苯妥英尤其是卡马西平／奥卡西平，其他少有报道的包括拉莫三嗪、左乙拉西坦等，一旦发现这种情况应及时撤药，并注意避免再次使用。药物加重发作或ESES的具体机制尚不明确，有学者认为这可能与其潜在的癫痫综合征易感性有关，而不能完全归咎于某一种AEDs。

　　其他对ESES患者有一定疗效的治疗方法如丙种球蛋白、生酮饮食等。对于症状性ESES患者，尤其是CSWS，可在进行详细术前评估后实施手术干预，方法包括多软膜下横切、致痫灶切除手术、半球切除术、胼胝体离断术等。

　　七、小结及展望

　　ESES是一种年龄相关的脑电现象，可出现在LKS、CSWS、BECT变异型及BECT这一连续电临床疾病谱中，患儿可表现为癫痫发作、ESES及认知损伤。虽然ESES的产生机制目前尚不明确，但在多方面包括遗传学病因、EEG中的HFOs及脑网络方面已取得了一定的进展。AEDs和激素治疗的疗效个体差异性较大，治疗方案的选择仍有待进一步优化。ESES治疗的最终目标是保护认知功能，期望未来有更多的研究来阐明其病理生理学机制，使当前的治疗获得更新进展。