【癫痫篇】（九）抗癫痫药物---托吡酯

　　托吡酯简介

　　托吡酯（TPM）是一种新型的广谱抗癫痫药物，商品名为妥泰，1980年首次在实验室中合成，1986年首次用于治疗癫痫患者，1995年在英国上市，1999年获准在我国上市。该药用于控制部分性发作、全面性发作、部分性发作继发全面性发作，对于难治性癫痫及癫痫综合征都有明显的疗效。该药具有独特的三重作用机制，口服后吸收迅速完全，呈线性药动学特征，生物利用度高，血浆半衰期长，耐受性与安全性较好，国内外已广泛用于临床。

　　托吡酯的药理作用

　　TPM是一个由氨基磺酸脂取代单糖的新型抗癫痫药物，具有独特的三重作用机制：①TPM阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用TPM后的时间密切相关，表明TPM可以阻断钠通道；②TPM可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABA受体的频率，加强氯离子内流，表明TPM可增强抑制性中枢神经递质的作用；③TPM可以阻滞海仁草酸/AMPA亚型谷氨酸受体从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用，还有轻度钙离子阻断与碳酸酐酶抑制作用。

　　托吡酯的药代动力学特点

　　与其他抗癫痫药物比较，TPM的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。TPM对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，TPM的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。口服吸收快而完全，1-2h达峰水平；生物利用度81%-95%，进食不影响吸收，血浆蛋白结合率仅15%，为线性动力学；其代谢物有6种，但均无重要药理活性；半衰期为20-30h，故可每日口服1次，但在新用药患者仍建议每日服2次；药物60%-80%以原形从肾排出，肾脏有损害者半衰期提高2-4倍。

　　托吡酯的适应症及剂量

　　作为成人和儿童难治性癫痫发作的辅助治疗，包括单纯及复杂部分性发作、部分性发作继发全面性强直-阵挛性发作、Lennox-Gastaut综合征、West综合征及全面性发作的添加治疗。也已用作单药治疗取得很好疗效。近年来发现TPM对神经病性疼痛、肥胖、狂躁抑郁症及偏头痛也有一定作用。

　　应用TPM时为减少不良反应宜逐渐加量，成人初量为25mg，每晚服1次，以后每1-2周增加25-50mg，分2次服用。平均维持量为100-200mg，最大剂量可达500mg，少数顽固性发作可用到1000mg，宜分2-3次服用。儿童2岁以上第一周为0.5-1mg/（kg.d），每晚1次，以后每周增加0.5-1mg/（kg.d），分2次服，有效剂量为5-9mg/（kg.d）。

　　托吡酯的不良反应

　　由于TPM通常与其它抗癫痫药合用，因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良反应有关。在快速调整剂量的安慰剂对照试验中，最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常；较为少见的不良反应包括焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻；罕见肾石症的报道；有个别血栓栓塞的报道，其与药物间的相关性不明确。

　　药物间相互作用

　　①在其他抗癫痫药（苯妥英钠、磷苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、扑米酮、苯巴比妥）基础上加用此药，一般不会改变它们的稳态血药浓度，但在个别情况下，在苯妥英钠基础上加用TPM可升高苯妥英钠的浓度；苯妥英钠和卡马西平可降低TPM的血浆浓度。

　　②此药可降低地高辛的浓度。

　　③此药还可降低口服避孕药的效果。

　　④与乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺和多佐胺联合应用会增加尿石症的危险。

　　⑤不要与其他中枢神经药物及酒精同时服用。

　　⑥停药应逐渐减量以免出现癫痫发作。

　　注意事项

　　①对驾驶及操作机器能力的影响：TPM作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其他相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视力模糊；这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

　　②行为障碍和认知缺陷：在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加，用此药可增加患者产生自杀观念或行为的风险。

　　③肝功能不全：肝功能受损的患者应慎用本品，因其使本品的清除可能下降。

　　④营养补充：若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。

　　⑤肾结石：对伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。

　　⑥假性近视和继发性闭角型青光眼综合征：接受TPM治疗的患者中有报告出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降及眼睛疼痛，症状一般在开始TPM治疗的一个月内发生。

　　⑦代谢性酸中毒：伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒（即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒）可能与使用TPM治疗有关；血清重碳酸盐水平的降低可能是由于TPM对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。

　　⑧妊娠期用药：动物研究表明，本品具有生殖毒性，在对大鼠进行的试验中，TPM可通过胎盘屏障；妊娠记录数据显示，妊娠期使用本品与先天畸形（例如颅面缺损，如唇裂、颚裂、尿道下裂，以及身体各系统的异常）可能具有相关性。

　　⑨哺乳期用药：TPM可自哺乳大鼠的乳汁中排出，在研究中未对TPM在人乳中的排泄进行评价，对患者有限的观察显示了TPM会经母乳排出；由于许多药物可经人乳排泄，哺乳期妇女用药应权衡利弊，根据情况选择用药期间是否停止哺乳。