【癫痫篇】（五）抗癫痫药物---氯硝西泮

　　氯硝西泮的简介

　　氯硝西泮（Clonazepam）又称氯硝安定，为硝基安定的氯化物，属于长效苯二氮类镇静药物，1969年首次报道氯硝西泮治疗癫痫有效。苯二氮卓类药物有抗惊厥、焦虑、抑郁及控制精神运动性兴奋、躁动等多种作用，其中抗癫痫作用最为突出，常见不良反应有镇静、困倦、头晕、共济失调、记忆下降等。尽管氯硝西泮的癫痫治疗谱广，但由于该药疗效维持时间短，且有明显的镇静和耐受性等副作用，限制了该药在癫痫治疗中的长期应用。

　　氯硝西泮抗癫痫的机制

　　氯硝西泮对多种类型癫痫有效。氯硝西泮能阻断局部病灶电活动的扩散，缩短高浓度青霉素在猫脑内所引起的痫性放电时程，延长痫性放电间隙，其抗癫痫作用可能是阻断癫痫原发部位放电扩散的神经通路，并提高其发作的阈值所致。近年来发现脑内存在特异性苯二氮卓受体，其分布与脑内γ-氨基丁酸（GABA）的分布在密度上相一致；氯硝西泮与GABA有高度亲和力；苯二氮卓类药物能促进GABA中介的突触前和突出后抑制作用，但不能直接作用于GABA受体，也不受GABA的合成、存储、释放和摄取的影响，不改变GABA在体内的代谢。在一般情况下，GABA受体被一种抑制性调控蛋白所掩盖，后者阻碍GABA与受体的结合，苯二氮卓类药物能从受体部位排除GABA调控蛋白，使GABA与其受体的亲和力加强，促进Cl-通道开放，细胞负极化，使神经元的兴奋性降低，从而加强GABA的抑制性效应。

　　氯硝西泮的药代动力学特征

　　氯硝西泮口服吸收良好，1-2小时后达到血浆药峰浓度，口服单剂1-5mg后，其吸收率为81.2-98.1%，血浆蛋白结合率为87%。氯硝西泮相对不溶于水，但其有较高的脂溶性，易透入生物膜，分布迅速。静注后，易透过血脑屏障进入脑内，且作用迅速，持续时间长，其消除半衰期为18.7-39.0小时；98%在肝内代谢，主要代谢产物有7-氨基衍生物，然后乙酰化形成乙酰胺衍生物；此外，亦可在C-3位上转化，其代谢产物以葡萄糖醛酸及硫酸盐结合物形式排除体外。氯硝西泮几乎全部被代谢，每天以原形从尿中排出者不足0.5%，其控制癫痫发作的血清有效浓度为0.02-0.08μg/ml。

　　氯硝西泮的临床应用

　　氯硝西泮作用类似地西泮，但抗惊厥作用比前者强5倍，且作用迅速。氯硝西泮可用于控制各型癫痫，尤其适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性发作、运动不能性发作及Lennox-Gastaut练合征。

　　①成年人常用量：起始剂量为1.5mg/d，每日3次，每3天增加0.5-1mg，直到发作被控制或出现了不良反应为止;用量应个体化，成年人最大量每日不超过20mg。

　　②小儿常用量：10岁以下或体重＜30kg的儿童，起始剂量为每日/每千克体重0.01-0.03mg，分2-3次服用，以后每3日增加0.25-0.5mg，直至达到0.1-0.2mg每日/每千克体重或出现不良反应为止。氯硝西泮的疗程一般不超过3-6个月。

　　氯硝西泮的即刻止痫作用与地西泮相仿，氯硝西泮的药效持续时间明显长于地西泮，弥补了地西泮起效快但药效持续时间短的缺陷。单次静脉注射氯硝西泮1-4mg（在30秒左右缓慢静脉注射），60%的病人可控制长达24小时，即刻或二次注射后的控制率为83.3%，控制癫痫状态的有效率较地西泮为佳，脑电图改善与临床好转相一致。

　　氯硝西泮的戒断反应

　　长时间使用氯硝西泮会造成心理、生理上的依赖，突然停服后可以出现戒断综合征的症状：①轻度症状有腹痛、肌肉酸痛、怕光、视力模糊、语言困难、感冒症状、失眠、噩梦、情绪不稳、心跳过速、高血压、丧失平衡、虚汗；②严重症状有抑郁症、自杀倾向、人格失常、抽搐、幻觉、僵硬症、休克，患者撤药中出现的副作用绝大多数是由于撤药速度过快或突然撤药造成的，其结果被患者误认为该药不能撤退，最后导致患者即使无效也害怕和恐惧撤药，给患者和家属造成沉重的心理负担，并使他们的生活质量明显下降。应与患者进行良好、有效的沟通，消除患者对撤药的恐惧和担心；90%以上患者通过减慢撤药速度最终撤退该药，且并未出现明显副作用，提示该药的撤退是一个缓慢的过程。

　　氯硝西泮的不良反应

　　氯硝西泮的副作用发生率为16-90%，因不能耐受而停药者占10-36%。常见的副作用有嗜睡、困倦乏力、共济失调、口渴、头晕、恶心、眩晕、镇静、困倦、头晕、共济失调、记忆下降等行为及个性改变（常见于儿童，包括活动过度、不安、注意力不集中、易怒、攻击行为）；此外尚可有眼球震颤、构音障碍、肌张力低下、视力模糊、复视，偶尔见流涎、体重增加，皮肤色素沉着，短暂性脱发和皮疹，粒细胞减少等。

　　随着临床中的广泛应用，对其不良反应也在不断深入，其中主要有：

　　①意识障碍：氯硝西泮可致意识障碍，多在大剂量时发生；

　　②诱发癫痫大发作：有学者曾提出氯硝西泮可加重癫痫大发作；

　　③口腔烧灼综合征（BMS），系指口腔黏膜表现正常，而患者主诉受累部位有烧灼样或者烫伤感觉；

　　④睡行症，患者夜间入睡以后出现无目的活动，无言语，来回走动，神志模糊，持续约20-30分钟后上床睡觉，早晨醒后对夜间发生的事情均无记忆；

　　⑤氯硝西泮还可引起呼吸抑制、急性肺水肿等呼吸系统的不良反应。

　　氯硝西泮使用时有两种弊端，一是在中等剂量时产生明显的镇静作用，二是产生抗癫痫作用的耐受性。前者可通过联合用药减少剂量，从而清除或减轻其不良反应；在抗癫痫作用耐受性方面，应避免用于长期治疗，从而规避其因长时间用药所产生的耐受，以及药物突然撤退所产生的戒断反应。从目前的临床应用效果来看，氯硝西泮主要的作用还是用于癫痫大发作时对于惊厥的控制，其对癫痫持续状态的控制效果比较显著。