乙肝 肝纤维化抗病毒治疗宜早不宜晚

纤维化是肝脏炎症和硬化之间的一个中间过程，是一个摇摆的“中间派”。如果任其发展，纤维化就将继续加重，纤维组织势必如同在肝脏中违建的一道道围墙，把肝脏分割得面目全非，最终必然发展为肝硬化。

如果给予另一种力量，不但阻断新的违建，还激发自身潜力拆除已经搭建的藩篱，那么纤维化不仅会停止发展，而且还可以逆转。可见，“中间派”是可以经过转化后重新做人的。

如果我们视乙肝肝硬化为恐怖组织基地，那么导致肝纤维化的所有病因都是潜伏在平民百姓中的“坏人”：乙肝病毒、炎症和星状细胞，都是恐怖分子，它们处心积虑地发展成员，纤维化是它们的发展对象。

如果我们能采取有力的防范和打击措施，“中间派”就不会迈向万劫不复的“基地”——肝硬化，而被我们所争取。可见，抗纤维化治疗，实际上是一场发生在“好人”和“坏人”之间的争夺战。

理想的治疗纤维化的手段应该针对以下三个环节：首要的是消除病因，理论上，病因去除了，纤维化过程就能从源头控制，继而也才有可能逆转；其次是减轻和消除炎症，因为在导致纤维化的病因（肝病的病因）和肝脏纤维化之间，是由肝脏炎症连接起来的。

专业地说，是炎症触发、加速或加剧了肝纤维化；最后是寄希望于未来的药物或其他手段，直接灭活肝星状细胞或消减肝纤维化组织，被理想地称之为“直接抗纤维化”。

抗病毒治疗

这是争夺战的第一个环节，也是最重要、最需要和最必要的。抗病毒治疗用药的话题很大，有专文介绍，这里只谈两个“时间”：

启动时间。抗病毒治疗应该在发生肝纤维化之前就实施。这话说得多么没有道理啊，“之前？我哪里知道‘之前’是何时？”

既然已经晚了，那么纤维化一经确认，而且乙肝病毒量还在较高水平，比如达到或超过每毫升10的4次方，就不要再等待或犹豫了！现实中，内心抵触抗病毒药物者大有人在，都纤维化了，有人还坚持要等到转氨酶升高了才开始抗病毒。

如果读完此文后你还抵触、还坚持自己的观点，那我只能对你爆粗口了：“拎-不-清-啊！”纤维化咋来的？不就是因为长期慢性炎症吗？转氨酶不高，不等于肝脏里没有炎症！转氨酶正常，不等于肝脏无损伤啊！转氨酶没有变化，那可能是因为你没有勤快地检查呢！

请记住，发生在肝脏里的炎症过程可能是“润物细无声”的，进一步发展到纤维化可能是悄悄的，发展到肝硬化也可能是慢慢的，发生肝癌同样是静静的！你想“静静”吗？别让自己后悔半辈子，如果还有半辈子的话！

持续时间。目前全球公认的是：一旦发展为肝硬化了，那么抗病毒治疗就得维持终身，而对发生了纤维化的患者，其抗病毒治疗时间并无固定说法，但“长期治疗”一定是对的。不要问我“长期”有多长，“长期”如诗如远方。

有句话我一直挂在口头：“得了有药可治的病是幸运的，做病人要有良心”。再次强调，纤维化是慢性肝炎的一种病理改变，是肝脏炎症长期反应积累的必然结果，是位于炎症和硬化之间的“中间派”。

显然，发生了纤维化的患者抗病毒治疗时间要比没有发生纤维化的慢乙肝患者更长，因为我们还得给出足够时间等待纤维化逆转啊！

当然，一旦体内乙肝病毒表面抗原消失并出现了乙肝表面抗体，那我们可以坐下来探讨停药问题，这时美丽的诗篇可就在你眼前而非远方了。

抗炎保肝治疗

炎症是人体免疫系统攻击蜗居病毒的肝细胞之后的必然反应，也是发动纤维化的直接因素。不难理解，只要能抑制炎症反应就能减轻（恐怕不能阻止）纤维化，这也是抗炎保肝的目的之一。显然，抗炎是治标的辅助手段，必须与抗病毒联手。

大家要厘清一个概念：在病理上，肝脏炎症和肝脏纤维化是两个独立的表现，在没有经过抗病毒治疗病人的肝脏里，它们通常是同时存在或曰重叠存在的。

因此，在抗病毒治疗尚未达到理想的效果、病毒没有完全被抑制、转氨酶没有完全恢复正常水平之前，可以适当使用抗炎保肝药物。临床上常见到有少数病人，病毒已经长期被抑制，也没有发生耐药，但转氨酶却总是七上八下的（七八十左右），给他们适当延长抗炎保肝治疗时间，对于防治纤维化是有益的。

纤维化的消退一定滞后于炎症的消失，逆转所需要的时间就更长，而使用抗炎保肝药物的时间不需要太长，不能以纤维化消退和逆转的时间为依据，这一点与抗病毒治疗有重大区别。

必须旗帜鲜明地反对滥用抗炎保肝药物，不能把抗炎保肝药物视作抗病毒药物的伴侣。同时使用保肝药物的种类也应该有限制，医生给你开一次处方超过两种保肝药，基本上可以拒绝。

抗纤维化治疗

是否有药物可以直接抗纤维化呢？可能有！研究人员设想的，可以直接灭活肝星状细胞和直接分解纤维化组织的化学药物或所谓“靶向”药物迄今没有研发成功。目前经过临床证实有一定抗纤维化效果的大多是一些中成药物。

上海中医药大学曙光医院和上海交通大学瑞金医院的研究人员，曾就扶正化瘀胶囊的抗纤维化作用做过随机、双盲、对照和安慰剂的临床试验。

他们将慢乙肝病人分为两组：一组单独使用恩替卡韦，另一组联合使用恩替卡韦和扶正化瘀胶囊，所有病人都在治疗前和治疗后做肝穿活检病理检查。结果发现，两组病人都获得了良好的抗病毒效果，但联合使用扶正化瘀胶囊的那一组病人，治疗后的炎症和纤维化的程度要比单用恩替卡韦的那一组更轻。还有其他一些“抗纤”药物，在此不一一枚举。

必须强调，现有的抗纤维化药物都未能很好地解释清楚抗纤维化的机制，“抗纤”作用也非常有限，因此它们都还不能成为也不应该是“主药”。我们期待着现有药物的更多和更有说服力的研究数据，更期待着不断有新药问世。

在抗纤维化的这场争夺“中间派”的斗争中，目前开辟了三个战场：抗病毒治疗是正面主战场，抗炎保肝和抗纤维化治疗是侧翼包抄。切记：抗病毒治疗是首要。

蓝莓与肝纤维化

氧化应激引起的脂质过氧化损伤在肝纤维化发病机制中起着重要作用，而有效地清除氧自由基对减轻氧化应激所致的肝损伤至关重要。

蓝莓属杜鹃花科越橘属，在英国权威营养学家列出的全球15种健康食品中蓝莓居首位，联合国粮农组织(FAO)将其列为五大健康食品之一。

美国人类营养研究中心发现蓝莓含有大量生理活性物质，富含花青素，多酚类和黄酮类化合物等其他果品中少有的特殊成分，此类化合物可提高机体抵抗氧化应激的能力，因此蓝莓被称为果蔬中的“第一号抗氧化剂”。

研究发现，蓝莓可激活小鼠肝脏的核转录相关因子(Nrf2)、Ⅰ型血红素氧化酶(HO-1)和醌氧化还原酶的表达，提高T细胞的免疫功能，还可激活大鼠肝星状细胞(HSC)Nrf2增加HO-1的表达，抑制体外大鼠原代HSC的增殖和活化；

蓝莓可抑制转化生长因子(TGF)-β1、下调细胞质果蝇蛋白质(Smad)4及上调Smad7的表达，还可增强金属硫蛋白(MT)、超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制HSC的增殖和活化，从而减少细胞外基质(ECM)在肝内沉积，对四氯化碳(CCl4)所致的大鼠肝纤维化有一定的预防作用；

蓝莓还可抑制Toll样受体(TLR)4和TLR9蛋白质表达，对大鼠免疫性肝纤维化起到一定的预防作用；此外，超微结构观察发现，蓝莓对肝细胞病变有一定的保护作用。可见，蓝莓较强的抗氧化能力可有效地清除自由基，减轻氧化应激引起的肝损伤，从而在一定程度上干预了肝纤维化的发生和发展。

苹果与肝纤维化

苹果是另一常见的绿色食品。苹果中富含苹果多酚类抗氧化物质，可与SOD共同清除超氧阴离子，从而维持细胞内的结构稳定，苹果的果胶能通过自身及其发酵产物影响胆固醇的吸收和合成，从而降低脂质过氧化程度。

动物实验发现，苹果可增加大鼠血浆及肝脏α-生育酚的含量，具有对抗三苯氧胺(TAM)所致的氧化应激性肝损伤的功能；

苹果皮多糖及苹果肉多糖能改善CCl4引起的肝脏病理学损伤，高效液相色谱法分析发现，其主要单糖成分为树胶醛糖、半乳糖及半乳糖醛酸，具有对抗氧化应激和保护肝细胞潜能。

研究发现，辅食苹果能显著延缓或逆转肝纤维化。苹果在实验性肝纤维化大鼠的逆转过程中起到了有效的辅助作用，其机制可能与刺激SOD表达增加，上调Nrf-2从而刺激HO-1表达，增强抗氧化功能，并下调TGF-β1、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1、I型胶原(COL-I)、凝血酶敏感蛋白(TSP)-1的表达有关，从而促进ECM的降解。

咖啡与肝纤维化

既往研究发现，长期规律饮用咖啡对慢性肝病的发生发展具有一定预防及抑制作用。

咖啡的成分相当复杂，含有多种化学物质，其中咖啡因、二萜类化合物、多酚类物质可能对肝脏具有保护作用，其发挥保护作用的机制如下：咖啡因具有强的抗氧化特性，可调节C-反应蛋白，抑制氧化应激，减轻肝脏炎症反应；

咖啡醇和咖啡豆醇具有拮抗致癌物质的作用如抑制黄曲霉素B1(AFB1)的基因毒性，还可以调节机体胰岛素敏感性、减少患2型糖尿病的风险、而糖尿病与慢性肝病密切相关；咖啡中所含氯原酸能清除活性氧，

还具有抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性的功能，从而对调节机体胰岛素及血糖水平发挥重要作用。还有动物及人体实验发现，咖啡可降低机体甲胎蛋白(AFP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、AST/ALT及γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)水平。

咖啡还可在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林针对慢性HCV感染者的抗病毒治疗中起着协同作用，同时可以缓解肝脏脂肪变性，延缓肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生发展，降低慢性肝病患者死亡率。

可见，咖啡作为一种日常饮品，在慢性肝病患者的协同治疗方面，发挥着不可低估的有益作用。目前，医学界对于咖啡与慢性肝病的关系仍然进行着不懈的研究，并有望从多角度、多层次更为细致地了解咖啡缓解肝纤维化的确切机制。

绿茶与肝纤维化

绿茶属山茶科草本植物，具有多种医用价值。研究发现，绿茶中含有糖苷类黄酮，可减少肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)1-β等炎症介质的表达，从而减轻半乳糖胺所致的大鼠肝损伤；

绿茶中的茶多酚能阻断与核转录因子(NF)-κB，c-Jun氨基端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3有关的细胞信号转导，从而减轻大鼠肝脏的缺血再灌注损伤，茶多酚还可抑制胶原蛋白的合成进而干预肝纤维化的发生发展。

目前，国内外有学者拟开展绿茶与肝纤维化关系的临床研究，有望进一步阐明绿茶辅助延缓肝纤维化的可能机制。

综上所述，肝纤维化是多种病因所致肝损伤而导致的疾病，由于其发生机制较为复杂，因此，防治措施也并不是单一的，在常规的保肝及抗纤维化药物治疗并不理想的情况下，加以食疗辅助逆转肝纤维化极为重要，有望成为常规药物治疗慢性肝病的有效补充。

随着人类对肝脏健康的日益重视及关注，慢性肝病的防治策略也正呈多元化发展，辅食疗法也正在逐渐发挥着日益重要的作用。如何才能将常规药物治疗学与自然医学疗法更完美的结合，是当今医学研究的方向之一。