近日,来自第三军医大学的叶丽林教授、吴玉章教授和清华大学的祁海教授课题组展开合作,发现了一类新T细胞亚群,CXCR5+CD8+T细胞,在T细胞耗竭状态下控制慢性病毒感染复制,相关研究成果于8月2日在线发表在国际顶级期刊《Nature》上。
众所周知,免疫系统包括天然免疫和适应性免疫,当病毒突破天然免疫第一道防线,机体主要通过适应性免疫反应来清除病毒,其中包括B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。特异性CD8+T细胞能够识别病毒感染细胞并释放毒素等杀伤细胞,有效清除感染细胞。与急性病毒感染不同,在慢性病毒感染过程中,病毒特异性CD8+T细胞表现出“耗竭”——效应功能下降,记忆能力丧失。尽管存在T细胞耗竭,病毒在机体内的复制还是受到控制。近日,来自第三军医大学的叶丽林教授、吴玉章教授和清华大学的祁海教授课题组展开合作,发现了一类新T细胞亚群,CXCR5+CD8+T细胞,在T细胞耗竭状态下控制慢性病毒感染复制,相关研究成果于8月2日在线发表在国际顶级期刊《Nature》上。
特异性T细胞发现过程
急性病毒感染常形成有效的
抗病毒免疫应答,初始T细胞经历克隆扩增,产生大量的抗原特异性T细胞。这些T细胞有的分化成效应T细胞,分泌细胞因子,在快速清除病毒后绝大多数死亡;有的分化为能长期提供保护性免疫的记忆T细胞,当再次遇到同源抗原,能形成有效的抗病毒免疫应答。慢性病毒感染(如HCV,HIV病人等)和
癌症患者,体内T细胞由于长期暴露于持续性抗原和炎症,T细胞逐渐失去效应功能和记忆特征,从而使对病毒感染的控制能力大大降低。为了研究耗竭的CD8+T细胞中是否存在某类亚群能够有效控制病毒复制,研究人员利用两株LCMV分别建立急性和慢性小鼠感染模型(LCMV-Armstrong导致急性感染、LCMV-Cl13导致慢性感染),发现一类LCMV特异性CXCR5+CD8+T细胞只在慢性感染中产生。这类细胞倾向定位于B细胞滤泡中,相比于CXCR5-CD8+T细胞,CXCR5+CD8+T细胞表面表达低水平的抑制受体PD-1和Tim-3,具有更强的细胞毒性,在慢性感染中发挥重要的限制作用。对于这类新亚群细胞的分化发生,研究人员发现Id2/E2A信号通路是CXCR5+CD8+T细胞所必须的。
特异性T细胞可以控制病毒复制
随后,研究人员通过过继转移将LCMV-Cl13慢性感染的正常小鼠中CD8+T细胞注射到LCMV-Cl13慢性感染的CD4+T细胞缺失的小鼠体内,结果证实过继转移CXCR5+CD8+T细胞能够有效控制病毒复制。过继转移CXCR5+CD8+T细胞联合抗PD-L1治疗更是表现出了协同效应,显著降低了小鼠体内病毒载量。重要的是,在HIV患者中,研究人员也发现了病毒特异性的CXCR5+CD8+T细胞亚群的存在,病人中CXCR5+CD8+T细胞数量与HIV病毒量呈负相关。
该研究发现了一类新型CD8+T细胞亚群——CXCR5+CD8+T细胞,其在慢性病毒感染导致的T细胞耗竭中发挥控制病毒复制的重要作用。此外,该类细胞亚群的发现也为免疫治疗提供了新的思路。
英文题目:FollicularCXCR5-expressingCD8+Tcellscurtailchronicviralinfection
Summary:
Duringchronicviralinfection,virus-specificCD8+Tcellsbecomeexhausted,exhibitpooreffectorfunctionandlosememorypotential1–4.Nevertheless,exhaustedCD8+Tcellscanstillcontainviralreplicationinchronicinfections5–9,althoughthemechani
smislargelyunknown.HereweshowthatasubsetofexhaustedCD8+TcellsexpressingthechemokinereceptorCXCR5playsacriticalroleinthecontrolofviralreplicationinmicethatwerechronicallyinfectedwithlymphocyticchoriomeningitisvirus(LCMV).TheseCXCR5+CD8+TcellswerepreferentiallylocalizedinB-cellfollicles,expressedlowerlevelsofinhibitoryreceptorsandexhibitedmorepotentcytotoxicitythantheCXCR5?subset.Furthermore,weidentifiedtheId2/E2Aaxisasanimportantregulatorforthegenerationofthissubset.InHIVpatients,wealsoidentifiedavirus-specificCXCR5+CD8+Tcellsubset,anditsnumberwasinverselycorrelatedwithviralload.TheCXCR5+subsetshowedgreatertherapeuticpotentialthantheCXCR5?subsetwhenadoptivelytransferredtochronicallyinfectedmiceandexhibitedthesynergisticeffectonreducingviralloadwhencombinedwithanti-PD-L1treatment.ThisstudydefinesauniquesubsetofexhaustedCD8+Tcellsthatplaysapivotalroleinthecontrolofviralreplicationduringchronicviralinfection.
专家风采
1叶丽林教授
本科毕业于中国农业大学,从2004年起跨出国门,先在美国马里兰大学完成博士阶段学习,后在Emory大学
疫苗中心美国科学院院士RafiAhmed的实验室完成博士后研究。2012年作为“青年千人计划”特聘教授入职第三军医大学,开始组建病毒免疫学实验室。主要研究方向是病毒感染与宿主免疫。
2吴玉章教授
第三军医大学全军免疫学研究所所长,教授,博导
主要工作经历:1979.8-1984.8第二军医大学军医系学员1984.9-1986.8第三军医大学卫防系流行病学教研室助教1986.9-1989.7第三军医大学研究生大队流行病学专业硕士生1989.8-1990.8第三军医大学训练部免疫学教研室讲师1990.9-1993.7第三军医大学研究生大队免疫学专业博士生1993.8-1998.10第三军医大学免疫学教研室讲师、副教授、副主任、教授1998.11~第三军医大学全军免疫学研究所教授、副所长、所长现任第三军医大学全军免疫学研究所所长、教授、博士生导师,技术6级。他还兼任国际免疫学联合会(IUIS)会员、中国免疫学会青年委员会副主任委员、全军免疫学专业委员会副主任委员、中国新药评审委员会专家等15种学术职务,并为中国科协第六次大会代表。
主要成果:他主要从事蛋白质抗原的免疫识别、分子设计及抗原工程研究,在国内率先将分子设计理论和技术引入到免疫学,开拓了免疫学研究的新领域;在国际上率先建立了病原蛋白表位数据库及新的预测方法,并首次提出了蛋白质抗原免疫识别的氨基酸密码学说;在疫苗研究领域创立了根据表位设计疫苗的全新技术路线,筛选出了较为理想的新型乙肝保护性和治疗性多肽疫苗分子,并在其关键技术上取得了重大突破。先后主持国家“863”计划、“1035”计划、国家自然科学基金生物高技术重点项目、军队和重庆市重大、重点科技攻关项目、全军杰出人才基金等21项国家和省部级重大课题研究(具体项目附后),获科研资助经费500余万元。共获军队科技进步二等奖2项、军队医疗成果二等奖1项,申请国家发明专利5项。其中“乙肝治疗性多肽疫苗”作为国家I类新药开发,现已完成中试研究和临床前评价工作,为我国广大
肝病患者带来福音。1998年7月,该项目研究以2,300万元转让给西部明星企业-重庆啤酒集团。他先后培养硕士、博士29人,博士后1人。在国内外学术期刊发表论著78篇,其中在国外重要学术刊物上发表6篇,主、参编专著各2部,应邀出席国际国内学术大会做特邀或专题报告20余次。多次被评为科研工作和科技成果转化先进个人,荣立个人三等功2次,先后获“全国医学中青年百名科技之星”、“总后勤部科技新星”等荣誉称号。他所领导的研究所为全军唯一的免疫学研究所,先后3次荣立集体三等功,下属实验室为全军重点(开放)实验室,被评为“全军(十五)重中之重建设单位”。2001年4月,吴玉章作为驻渝部队唯一的科技干部代表受到军委副主席迟浩田接见。
曾获奖励:中国青年科技创新奖,多次被评为科研工作和科技成果转化先进个人,荣立个人三等功2次,先后获“全国医学中青年百名科技之星”、“总后勤部科技新星”等荣誉称号。
研究方向:蛋白质抗原的免疫识别、分子设计及抗原工程研究
3祁海教授
1991-1996,就读于北京医科大学临床医学系,获医学学士学位。
1997-2003,就读于UniversityofTexasMedicalBranch,获病理学博士学位。
2003-2009,Postdoctoralfellow,LaboratoryofImmunology,NIAID/NIH
2009-至今,清华大学教授。
研究方向:综合运用分子与细胞免疫学手段、基因工程小鼠模型、以及基于双光子显微镜的活体成像技术,本实验室致力于研究免疫细胞相互作用、黏附、迁徙、以及反应性组织结构生成的机制。我们同时探索这些机制在诸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理过程中的作用。