乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗指征与药物推荐

多项研究表明有效抑制HBV复制可以改善甚至逆转肝纤维化，降低肝硬化患者长期并发症发生的概率，改善预后，降低肝硬化及肝癌的发生。因而有效地抗病毒治疗对肝硬化患者尤为重要。目前主要抗病毒治疗药物为干扰素类和核苷酸类药物，且近年来在安全性及方案选择方面有了较大的研究进展。

乙肝肝硬化抗病毒治疗的指征

1代偿期肝硬化

肝硬化代偿期患者因有进展到失代偿期肝硬化、终末期肝病或肝癌的风险，因而早期抗病毒治疗尤为重要。但究竟何时开始抗病毒治疗，各指南建议各有不同。2010中国指南建议对于代偿期肝硬化患者治疗指针为：“不论ALT是否升高，HBeAg阳性者HBVDNA≥10^4拷贝/mL，HBeAg阴性者HBVDNA≥10^3拷贝/mL。对于HBVDNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗”。2010EASL治疗指针为“只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗”。2012APASL与2015AASLD建议的治疗指针均为“HBVDNA>2000IU/mL（相当于10^4拷贝/mL），无论ALT正常或升高”。2015中国指南则建议对持续HBVDNA阳性，存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。从上述近年来各指南对比可见，具体肝硬化代偿期患者抗病毒治疗的指针进行了一定的调整。但都有一个共同点，即决定是否开始抗病毒治疗的唯一因素是HBVDNA水平。从2010年中国指南区分HBeAg状态，2012年EASL指南建议“只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗”，到2015AASLD指南建议“HBVDNA>2000IU/mL（相当于10^4拷贝/mL），无论ALT正常或升高”，再到2015中国指南建议只要是慢乙型肝炎肝硬化患者均需进行抗病毒治疗的治疗指针，都表明抗病毒治疗的研究已越来越深入、细致，强调了早期、积极抗病毒治疗。

对比我国与国外指南可见我国指南更加强调区别治疗，即根据HBeAg不同状态建议不同的治疗指针，相较HBeAg阳性者，对HBeAg阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。对比我国指南的变化，强调了肝硬化患者需要早期抗病毒治疗，无论ALT和HBeAg情况，即放宽了肝硬化抗病毒治疗的适应范围。

2失代偿期肝硬化

对于失代偿期肝硬化患者各个指南推荐相差不大，均强调尽早、终身抗病毒治疗。2010中国指南推荐“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗”。2012EASL推荐“不管HBVDNA水平的高低都需治疗，推荐终身治疗，等待肝移植”。2012APASL推荐“若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，推荐终身治疗”。2015AASLD推荐“HBsAg（+）失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植”。在2015中国指南则推荐“对持续HBVDNA阳性，存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗”。

对比我国指南与国外指南，我国指南建议无论ALT/AST水平，只要能检测出HBVDNA，均需抗病毒治疗，而国外指南建议只要进展到肝硬化失代偿期，无论HBVDNA水平高低，就应立即开始抗病毒治疗，且提出肝移植的建议，可见国外指南指针较我国更为宽松，更加强调早期抗病毒治疗。对比我国2010年及2015年指南，2015年指南更提倡尽早、积极抗病毒治疗，去除了HBVDNA水平的限制，放宽了抗病毒治疗的适应范围，且强调了长期抗病毒治疗。

抗病毒药物的指南推荐

1代偿期肝硬化

2010中国指南推荐“对于代偿期肝硬化患者，因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗；因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量”。2012EASL推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF或ETV（A1）”。2012APASL中指出：治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV或TDF（IA）。2015AASLD推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF或ETV（A1）。代偿性肝硬化患者虽然可以用干扰素，但核苷（酸）类药物相对安全”。2015中国指南中指出：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或干扰素（A1）。干扰素使用时应十分慎重。

上述各指南均建议对于代偿期肝硬化患者首选ETV或TDF，干扰素虽也可使用，但安全性较差，因而干扰素并非是肝硬化抗病毒治疗的首选用药。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑干扰素疗。

2失代偿期肝硬化

2010中国指南]建议“对于失代偿期肝硬化患者应及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药。IFN治疗可导致肝衰竭，因此，对于失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)”。2012EASL推荐“选择ETV或TDF（A1），干扰素禁用于失代偿期患者”。2012APASL推荐“治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV或TDF（IA）”。2015AASLD推荐“选择ETV或TDF（A1）”。2015中国指南推荐“选用ETV或TDF，干扰素禁用”。

上述各指南均建议对于失代偿期肝硬化患者选用ETV或TDF，干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化。有研究表明对于Child-PughB级或Child-PughC级的失代偿患者，干扰素类抗病毒药物不仅没有益处，且仅有极低病毒学和生物化学应答率（在Child-PughB级及Child-PughC级患者中分别为33%和0%），此外还会引起肝功能恶化甚至肝衰竭、增加细菌感染的风险。因而干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎重使用。

乙型肝炎相关肝硬化的抗病毒治疗不仅能够有效抑制HBV复制，降低肝硬化及肝癌发生率，而且可以改善甚至逆转肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向代偿期的进展，减缓失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期，但相应方案的选择需根据患者年龄、乙型肝炎定量及HBVDNA复制情况、经济条件、健康状况、药物不良反应等综合考虑，选择一项最适宜的方案。目前干扰素和核苷酸类药物为主要抗病毒药物，对于肝硬化患者建议优先选择核苷酸类单药治疗，提倡早期、积极抗病毒，但尚存在疗程长、耐药、不良事件的发生等弊端，联合用药是否能够提高疗效，缩短疗程，减少不良事件及耐药的发生，目前研究中两种核苷酸类药物联用并未明确有上述优势，还需进一步研究。