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如何评价干扰素与核苷类药物的联合治疗

2017-02-08 来源:雨露肝霖  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:慢性乙型肝炎目前仍然是影响我国人民健康的重要疾病,主要原因是与其相关的肝硬化和肝细胞癌?目前治疗慢性乙型肝炎的药物主要有干扰素与核苷和核苷酸类药物,两 种方法都各自存在着优缺点,进一步寻找和探索联合治疗是目前慢性乙型肝炎治疗的重要方向?本文综述了各类联合治疗的进展?

  1、乙型肝炎抗病毒治疗目标

  根据我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》,CHB的治疗目标分为三个阶段:治疗期间HBVDNA低于检测水平是基本的治疗终点;停药后持续的病毒学应答?ALT复常,并伴HBeAg血清学转换是满意的终点;停药后持续病毒学应答?HBsAg消失并伴ALT复常和肝脏组织学改善是理想的终点,也即临床治愈?

  CHB治疗的终极目标是达到乙型肝炎完全治愈(cccDNA清除),降低HCC发生风险,而达到不同治疗终点对HCC的影响不同?达到理想终点的患者其肝硬化和HCC的发生风险明显减少,以及最终的病死率降低,而目前大部分患者通过现有的治疗手段可以达到基本终点或停留在HBeAg消失或血清学转换,仅有少数患者能够进一步达到HBsAg清除或血清学转换?

  2、单药治疗的现状

  目前临床上用于治疗CHB的方法主要有IFN和核苷和核苷酸类药物(NAs),临床上常用的IFN多为PEG-IFN即长效干扰素,而常用的NAs主要包括拉米夫定(LAM)?阿德福韦酯(ADV)?恩替卡韦(ETV)?替比夫定(LDT)以及替诺福韦酯(TDF)?

  研究表明,两种治疗方法均可使一部分患者获得HBeAg消失或血清学转换,NAs可达12%~23%,而PEG-IFN则可达到32%?

  获得HBsAg消失或血清学转换以及进一步达到完全治愈是乙型肝炎治疗的终极目标,更能够有效降低肝硬化及HCC的发生率?但现有的两种治疗方法通过单药治疗难以获得HBsAg清除,更不用说直接作用于cccDNA从而彻底阻止HBVDNA复制?

  NAs虽然能够直接抗病毒,但获得HBeAg清除或血清学转换的比例低,而且NAs对HBsAg清除和血清学转换的作用更是微乎其微。

  IFN兼有抗病毒和免疫调节作用,且治疗疗程明确?不存在病毒变异以及耐药,但其仍有诸多不良反应?PEG-IFN治疗HBeAg阳性患者48或52周时,可达到平均3%的HBsAg血清学消失,但同样随着治疗时间的延长,这一比例可上升至11%,而所需平均时间为3.5年?

  HBeAg阴性的患者,使用NAs获得HBsAg血清学消失的比例均<1%,而使用PEG-IFN可达到4%,随着治疗时间的延长,这一比例可被使用ADV提高至5%,以及PEG-IFN的8%?所以无论以上哪种治疗方案,在单独使用时都很难获得令临床医生和患者满意的治疗效果?

  有专家提出,HBV治疗的新策略一方面是降低HBV感染的负担,即抑制cccDNA?减少病毒复制以及减少新的肝细胞感染,另一方面需要通过调节自身免疫来提高宿主先天免疫?适应性免疫以及减少抗原递呈?从NAs和IFN的作用机制来看两者之间存在协同作用,同时不会带来更多副作用,更重要的是通过IFN的免疫调节作用以及NAs病毒抑制作用,能够更好的获得HBsAg清除或血清学转换以及cccDNA清除的疗效,从而更好的达到HBV治疗新策略?

  3、如何评价干扰素与核苷类药物的联合治疗

  2015年亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南和2015年中国慢性乙型肝炎防治指南对关于联合治疗指出:PEG-IFN与NAs包括LAM?ETV和TDF的联合应用是安全的,但其有效性在被推荐前有待于在更大样本的研究中去证实;通过NAs抑制病毒以及获得病毒学应后序贯或加用PEG-IFN的联合应用被证明是安全的且与NAs单药相比血清学转换率明显提高,但仍有待于更大样本的研究证实?联合治疗需要面临患者的合理选择?何种联合方式以及哪种药物联合等问题。

  联合方式的选择

  联合用药包括全程联合?序贯联合或换药联合?

  全程联合,即同时给予NAs和IFN治疗?Marcellin等一项包含720例CHB患者的随机对照研究表明,联合使用TDF300mg/d+PEG-IFN180μg/周共48周,在72周作为评估点,发现联合治疗患者的HBsAg消失率达到9%,而单药TDF治疗120周的患者HBsAg消失率为0,单药PEG-IFN治疗48周的患者这一比例为2.8%?另一组患者进行短期联合治疗16周后,继续单药TDF治疗至48周,该组患者的这一比例也为2.8%?该研究首次以大样本?随机对照研究表明TDF联合PEG-IFN可有效提高HBsAg的清除或血清学转换率,而较以往的LAM或ETV联合PEG-IFN结果都更为理想?

  但侯金林教授等针对该研究的结果指出,该项研究HBsAg消失主要发生在基因A型患者中,对于基因B型及C型患者则无明显优势?另外,联合治疗在48周时对HBeAg清除和血清学转换明显优于单药组(23.1%vs12.3%),但这一优势在72周时即消失(25%vs24.5%),联合治疗是否仅是“加速”了HBeAg的清除及血清学转换而非“增加”,因此全程联合治疗的价值仍有待证实?

  序贯联合即单药使用NAs或IFN后,加用另一种药物?最近几年来已报道的ARES和PEGAN研究均表明,对于HBeAg阳性的患者,在使用NAs至少24周后,加用PEG-IFN180μg/周共24周或继续单药使用NAs,在随访结束后,联合治疗组患者能够获得更多的HBeAg和HBsAg清除或血清学转换,而且ARES研究表明,联合治疗组患者能够获得更多的免疫控制?另外,PEGAN研究表明,对于HBeAg阴性的患者,在NAs基础上联合PEG-IFN180μg/周共48周可获得8%的HBsAg清除,而持续NAs单药患者这一比例为1%?

  除此之外还有很多正在进行中的序贯联合治疗研究,如HERMES研究?PADO-ON研究中期数据等均表明,NAs基础上序贯PEG-IFN都能够有效提高HBsAg清除或血清学转换?

  换药联合即单药使用NAs或PEG-IFN后,换用另一种药物治疗?我国宁琴教授等在2014年发表的研究中表明,患者接受单药ETV治疗达到病毒学应答后换用PEG-IFN180μg/周或继续ETV0.5mg治疗48周,换用PEG-IFN组能够达到8.5%的HBsAg清除,而继续使用ETV组这一比例则为0?但这一研究中,他们所选择的患者基线HBeAg<100PEIU/ml,这一条件很难应用于临床患者的治疗中?

  患者选择

  患者的选择也是联合治疗的一个重要部分,不是所有的患者都适合联合治疗,也并非所有的患者只有通过联合治疗才能得到最大获益?

  Marcellin等研究表明,基因A型以及基线HBeAg阳性的患者在接受TDF和PEG-IFN联合治疗后可以获得更高的HBsAg清除,由此可见,即使相同的治疗方法,患者的免疫控制也是不尽相同的?除此之外,该研究首次选择TDF作为NAs联合PEG-IFN,而其结果优于既往LAM和ETV研究,也进一步表明有效的选择适当的患者进行联合治疗,确定联合治疗的时间以及联合的合适药物取得最大获益是联合治疗研究的目标?

  可以看出各种联合方法均有其优劣:

  全程联合能够同时进行病毒学抑制及免疫调节,能够在第一时间充分调动患者免疫系统,但这一方法在成本上大大高于其他两种联合方法,因此对于患者的选择尤其重要,避免不必要的经济浪费?

  换药联合尤其是核苷类药物换用为IFN过程中,患者存在着一定的风险发生病毒学或生化学的反弹,对患者安全性存在着不确定性?

  序贯联合能够在前期核苷类药物基础上长期抑制病毒,随后在IFN作用下调动患者免疫系统,同时维持核苷类药物继续抑制病毒,主要通过IFN的免疫调节作用达到HBsAg清除?

  若在第一个IFN疗程未能达到理想的HBsAg下降,可停用IFN,继续核苷类药物治疗,在合适的时机,再次进行IFN的联合,可如此反复,直至达到理想的HBsAg下降?

  应答指导治疗

  由于CHB发病机制的复杂性,其治疗已成为世界性难题,对CHB尤其是接受PEG-IFN治疗的患者,个体化治疗是提高应答率的一个非常重要的手段?应答指导治疗(response-guided-therapy,RGT)是一种在患者治疗过程中以应答为指导的个体化治疗,可以根据患者的不同应答及时调整治疗方案,包括对于一些应答不佳的患者通过采取联合治疗以提高治疗效果?

  南方医科大学的孙剑教授研究发现,对于未取得早期应答的患者,通过延长PEG-IFN疗程至96周和(或)联合36周ADV,较标准疗程的48周PEG-IFN治疗相比,其HBeAg血清学转换或HBsAg消失/血清学转换率均无明显提高?该研究是首个CHB联合治疗的前瞻性RGT研究,根据24周治疗效果,合理选择相应的患者进行联合治疗,提高联合治疗的疗效?既往RGT研究表明IFN治疗过程中HBsAg指标对预测疗效有一定意义,12及24周HBsAg的下降或绝对指标可预测IFN结束后患者的应答率?

  小雨嘚吧嘚:

  上述研究表明,联合治疗能够有效提高HBeAg甚至HBsAg清除或血清学转换,提高HBV患者获益,但仍需进一步扩大样本,有效选择获益最大人群及筛选优势联合方法,才能使CHB患者的治疗效益最大化。

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