骨硬化病又称大理石骨病，其病因可能跟基因突变导致的破骨细胞分化异常或功能障碍有关，以破骨细胞活性异常、骨吸收缺陷及骨硬化为特征。视神经萎缩是其常见并发症，其病因可能与视神经管狭窄、颅内高压导致的视神经压迫有关。在导航引导下行内镜经鼻径路视神经管减压术（ETOCD）可缓解视功能损害，并且该手术方法具有较高的安全性与有效性。
【关键词】视神经萎缩；骨硬化病；视神经管减压术；视神经压迫
1.病例介绍
患者男，17岁，因“双眼视物不清15年，逐渐加重1年余”入院。患儿2岁左右时其父母亲即发现患儿双眼视物不清，不能准确抓物，偶有恶心、呕吐，无眼红、眼痛及眼球突出等。至他院就诊，诊断为“脑积水”，并行“脑室腹腔引流术”。术后恶心、呕吐缓解。术后多次复查，脑脊液压力维持正常，但双眼视物不清未见改善。5岁时因不明原因发生左侧股骨骨折，在当地医院确诊为“骨硬化病”，予以手术康复（具体不详）。
因双眼视物不清，15年来先后至各大医院诊治，均诊断为“双眼视神经萎缩”，给予保护神经药物治疗无效（具体不详）。尤其近1年来患者自觉病情逐渐加重，基本上看不见眼前物体，遂至我院就诊，门诊拟以“双眼视神经萎缩、骨硬化病、脑室腹腔引流术后”收入院。
入院体格检查：神志清，
精神可，体温（T）36.7℃，心率（HR）80次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）119/67mmHg（1mmHg=0.133kPa）。头颅较大，身材矮小；右侧额纹消失，右眼睑闭合不全，右鼻唇沟变浅，口角往左侧偏斜，伸舌左偏（见图1）。心肺以及四肢查体未见明显异常。
专科检查：裸眼视力（Vasc）：右眼（OD）手动（HM）/10cm，左眼（OS）数指（FC）/50cm，矫正视力（Vacc）：OD：+1.50/-2.50×180=HM/10cm，OS：+0.25/-0.50×180=FC/60cm；眼压：OD19.1mmHg，OS18.5mmHg；双眼睑无红肿，结膜无充血，角膜透明，前房深、房水清；右眼瞳孔圆，直径约3mm，直接对光反射迟钝，间接对光反射存在；左眼瞳孔圆，直径约3mm，直接、间接对光反射存在；双眼晶状体透明，玻璃体无混浊；双眼眼底：视神经盘境界清晰，颜色苍白，视盘杯盘比（C/D）=0.9，视网膜平伏，右眼黄斑中心凹未见反光，左眼黄斑中心凹反光存在（见图2）；双眼球水平震颤。
辅助检查：荧光素眼底血管造影（FFA）示双眼视神经萎缩，未见明显荧光渗漏及异常征象。胸部X线摄影检查示双侧肋骨、肩胛骨、锁骨、肱骨及胸椎骨质增生，骨髓腔消失、骨皮质增厚，下段胸椎及L1椎体可见“夹心蛋糕”征，考虑骨硬化病。两肺、心、膈未见明显异常（见图3）。
眼眶计算机体层摄影（CT）示两侧眼眶壁、蝶骨、颞骨、额骨、颌面骨及颅底骨质增生肥大，呈毛玻璃样改变，相应眶窝变小，视神经管变窄，视神经受压。蝶窦腔闭塞，上颌窦以及筛窦腔缩小（见图4）。
眼眶磁共振成像（MRI）检查示双侧大脑颅骨骨板及颅底骨质结构均明显增厚，骨髓腔结构闭塞，信号消失。双侧视神经明显变细，视神经鞘可见异常液性信号影，增强后未见明显异常信号影强化（见图5）。视野检查示双侧视野不规则性缺损（见图6）。光学相干断层扫描（OCT）视网膜厚度检查示双侧视网膜神经纤维层（RNFL）均明显变薄、萎缩；血液及其他生化检查未见明显异常。
治疗经过：入院后完善上述各项检查，进行视功能评估，排除手术禁忌证。考虑到患者颅底骨质增生明显，蝶窦腔完全未
发育，且骨质致密（见图4A和图4C），术前经科室大讨论后，决定在微卫星导航引导下行内镜经鼻径路视神经管减压术（endoscopictransnasalopticcanaldecompression，ETOCD）。
随后在全身麻醉下行“微卫星导航引导内窥镜下经筛径路右侧视神经管减压术”，术中见后组筛窦发育不全，蝶窦腔完全骨化。在微卫星导航引导下，采取XPS3000微动力系统逐步磨除增生的骨质，充分暴露视神经管内段（见图7），用9#显微玻璃体视网膜刀（MVR）穿刺巩膜，“点状”切开视神经管鞘膜，见清凉脑脊液自“点状孔”内喷涌而出。
术后予以甲泼尼龙500mg/d，静脉滴注，一天一次（qd），连用3d，给予头孢唑林钠以预防感染；同时在蝶窦腔内局部贴敷以“曲安奈德40mg/2mL”及“苏肽生30μg/mL”浸泡的薄层明胶海绵。术后第3日开始在内窥镜下换药，药物与上述术中用药相同，隔日一次，5次后停药。全身予以苏肽生、脑苷肌肽、复方樟柳碱等药物治疗，促进神经修复，2周后停药。未对左眼实施手术。术后次日，患儿诉右眼视力较前提高，能隐约看到窗外的绿叶，未诉其他不适。
术后第10天出院时体格检查结果如下：视力：ODHM/30cm，OSFC/60cm；鼻腔内无活动性渗血、渗液。术后1个月复查：患者自觉右眼视力改善，视力：ODFC/50cm，OSFC/60cm。视野检查提示右眼视野较术前改善（见图6）。复查眼眶CT示：视神经管内侧壁与眶尖部骨质缺损（见图4C和图4D）。
2.讨论
2.1骨硬化病
骨硬化病由德国放射学家Albers-Schonberg于1904年首次报告，该病又称大理石骨病。目前认为本病与基因突变导致的破骨细胞分化异常或功能障碍有关。以破骨细胞活性异常、骨吸收缺陷及骨硬化为特征，并引起骨髓衰竭、髓外造血活跃、肝脾代偿性肿大。
骨硬化病的常见类型如下：
①恶性（幼儿型）常染色体隐性
遗传性骨硬化病：常见于婴幼儿，多有近亲结婚家族史，发病早、进展快，主要表现为进行性贫血、病理性骨折、四肢畸形、颅神经麻痹以及视神经萎缩等；X线摄影检查的主要表现包括骨密度增高、骨皮质增厚以及髓腔闭塞，髂骨同心圆征与椎体“夹心蛋糕”征为本病的特征性表现；其次为轻型常染色体隐性遗传性骨硬化病：起病较晚，临床多表现为全身骨质硬化、身材矮小、巨颅、下颌骨骨髓炎、
口腔异常及轻度贫血等。
②常染色体显性遗传性骨硬化病：多发于成人，症状一般不典型，常在发生病理性骨折后经影像学检查才发现。根据临床表现与影像学检查，可分为两型，Ⅰ型临床特征以颅盖骨硬化、增厚为主，同时伴有脊柱以及骨盆硬化；Ⅱ型患者以颅底骨质增厚、硬化为主，而颅骨很少受累。
根据病史、体征以及影像学检查，本例患者骨硬化病的诊断明确。患者系幼儿时即发病，但血液检查未见明显贫血，本例患者的症状与轻型隐性遗传性骨硬化病相符。
2.2视神经萎缩
虽然骨硬化病属于骨病范围，但因骨质发育异常，常导致中枢神经、血管系统受压而出现相应症状与体征，其中视神经萎缩为常见并发症之一[1,2]。最近欧洲骨髓移植协作组织（EBMT）进行调查发现，23%的骨硬化病患者有中度视神经功能损害，42%的患者有严重视神经功能损害[1]。
2.3发病机制
目前有关骨硬化病导致视神经萎缩的具体机制尚不完全清楚，目前主要有以下几种理论。
2.3.1骨质直接压迫
目前大多数观点认为，骨硬化病患者骨质异常增生，视神经管狭窄，从而直接压迫视神经管内段导致视神经萎缩。Barry等[3]的研究显示，≤1岁婴儿的视神经管直径为（3.15&plu
smn;0.45）mm，即2.4~4.0mm，13~24月龄婴儿的视神经管直径为（3.44±0.54）mm，即2.2~4.75mm，而两例骨硬化病患儿的视神经管直径分别为1.5mm和2mm。曹文红等[4]发现，骨硬化病患者视神经管直径明显变窄，平均直径仅为1.7~1.9mm。骨硬化病动物模型研究[5]亦显示，视神经因受压出现局部缺血、脱髓鞘改变及轴索变性。眼眶CT检查显示，本例患者双侧视神经管亦高度狭窄（见图4A和图4B）。
2.3.2颅内高压继发视神经萎缩
骨硬化病患者由于颅底骨质增厚、致密，引起脑脊液循环障碍，导致颅内高压、脑积水及视网膜静脉压增高，从而继发视神经萎缩。Vanier等[6]报告1例骨硬化病患者接受单侧视神经减压联合脑室减压术后双眼视力改善，提示骨硬化病患者视神经损害与颅内高压密切相关。然而，入院时对本例患者行眼眶MRI检查发现，双侧眶内段视神经高度迂曲、增粗、扩张，T1与T2像信号及增强信号均异常，提示高度水肿（见图5），表明尽管实施了脑室腹腔分流术使颅内压降至正常，但视神经管内仍处于高压状态。因此推测，一方面，由于视神经自身特殊的解剖与生理特点，导致视神经这一部位的脑脊液压力与颅内压之间可能存在一定差异，尽管颅内压已正常，但视神经管内压实际上并没有得到有效缓解；另一方面，尽管脑室腹腔分流术后颅内压已达正常，但骨硬化病患者视神经管内段骨性狭窄这一直接压迫因素并没有得到解除，从而使视神经仍处于持续高压状态。
2.3.3可能为原发性视网膜病变
Hoyt和billson[7]通过进行视觉电生理检查，发现3例骨硬化病患者有视网膜功能障碍，其中1例患者视网膜色素上皮层异常。Keith等[8]通过对1例早期死亡的骨硬化病患者进行研究发现，该患者视神经管管径未见异常，而组织病理学检查显示视锥细胞及视杆细胞退化、视神经节细胞层萎缩、视神经萎缩。因此，目前对于骨硬化病患者视网膜病变是继发于骨硬化病，还是伴随疾病尚不清楚。
2.4治疗
目前认为骨硬化病引起的视神经病变主要为颅底骨质异常增生所致视神经管直接压迫和（或）颅内高压所致视神经萎缩，因此对骨硬化病引起视神经病变的治疗，主要包括原发病治疗以及视神经损伤对症治疗两部分。
2.4.1原发病治疗
至今骨髓移植仍是根治骨硬化病的唯一方法。EBMT研究表明[1]，患者接受骨髓移植后5年的生存率为24%~73%，并且生存率与人类白细胞抗原（HLA）匹配程度密切相关。多篇文献[4,9,10]报告，骨髓移植术后视神经管管腔似乎扩大，并且视功能可能得到一定程度改善。曹文红等[11]对5例骨髓移植成功的骨硬化病患者进行研究发现，视神经管直径由移植前平均1.7~1.9mm增加到3.1~3.2mm。然而，亦有报告[12]显示，87%的骨硬化病患者接受骨髓移植后视功能无改善。
2.4.2视神经损伤的对症治疗
根据上述视神经损伤机制，目前治疗主要针对颅内高压以及视神经管狭窄所致视神经损伤。
2.4.2.1脑室腹腔引流术
对于颅内高压导致的视神经损伤，理论上应早期实施“脑脊液分流术”降低颅内压，以使视功能得到一定程度的恢复，但实际效果如何有待进一步探索。本例患者3岁时即接受“脑室腹腔分流术”，术后颅内压一直维持正常，但双眼视功能一直未见改善，且眼眶MRI检查显示视神经仍高度迂曲、增粗、水肿（见图5）。这些体征在一定程度上提示视神经损伤极可能来自于视神经管狭窄造成的直接压迫。
2.4.2.2视神经管减压术
解除视神经管狭窄所致视神经压迫性损伤是促进骨硬化病患者视神经功能恢复的理论基础。骨硬化病患者在接受视神经管减压术后视功能改善已有报告[13-15]。Haines等[16]报告在6例骨硬化病患者接受视神经管减压术后，有5例患者在术后不同时期出现视功能改善。
尽管本例患者的双侧视神经已经萎缩，但在视神经减压术后患者自觉视力改善，术前视力仅HM/10cm，术后1个月提高至FC/50cm，视野亦明显改善，表明该手术有效。
根据手术径路不同，视神经管减压术主要有3种：经颅、经眶筛视神经管减压术及ETOCD。经颅、经眶筛视神经管减压术由于需开颅或开眶，加之手术视野暴露困难、创伤大、手术径路欠直接、减压不充分等原因而逐渐被遗弃。目前，ETOCD因具有手术径路直接、视野清晰、创伤小、减压充分等优点而备受临床推崇，显示了当今视神经管减压的发展趋势[17]。
由于视神经与颈内动脉、海绵窦以及颅底等结构紧密毗连，关系密切，因此行ETOCD满载风险与挑战，辨认视神经管的位置至关重要。本例骨硬化病患者，颅底骨质增生明显，后组筛窦、蝶窦根本未发育，全部为增生的致密骨质（见图4A和图4B），常规意义上该情况为ETOCD手术禁忌，因为行ETOCD的前提为鼻窦特别是蝶窦与后组筛窦必须发育正常。术中需要结合眼眶CT检查结果，并借助一些特殊的解剖标志来定位视神经管、视神经管或颈内动脉隆突隐窝、视神经上隐窝、蝶窦内骨脊等，稍有偏差即有可能导致严重并发症，甚至危及生命。而对于本例骨硬化病患者，根本无解剖标志可寻。
手术导航技术近年来广泛应用于神经外科、耳鼻喉科以及骨科等领域，主要原理为患者头部解剖中的任意一个点都可由X-Y-Z坐标表示，而通过影像学检查重建头部三维模型中的任意一点也可以由X-Y-Z坐标表示。在手术中由定位装置定位的坐标信息可通过计算机在两个坐标之间建立对应关系，并通过计算机处理，将术中器械的位置清晰地显示在影像学图像中。手术医师依此可明确手术的具体位置。手术导航系统主要由计算机图像处理系统（导航软件等）、定位装置、手术器械3部分组成。依定位装置不同分为机械臂导航、光学导航、超声导航、电磁导航等。电磁导航系统采用电磁波来定位，避免了光学定位装置的缺点（障碍物遮挡），具有体积小、移动方便、便携等优点，无需参考环，降低系统性影像漂移的发生率，不影响手术显微镜的升降和角度，不影响开颅及显微操作，对电生理探测电极和脑电电极片无影响，是目前在经鼻内窥镜手术中应用最广、最先进的导航方式。
在本例骨硬化病患者术中采用了目前最先进的电磁导航手术系统。在电磁导航系统引导及内窥镜直视下，手术医师采用XPS3000微动力系统的金刚砂磨钻逐步磨除厚厚的致密骨质，“人为”地制造出“后组筛窦及蝶窦腔”，在准确定位视神经管内段与周围邻近组织结构后，去除视神经管周围的骨壁（见图7）。切开视神经鞘膜后，脑脊液“喷涌而出”。术后眼眶CT复查亦证实了该情况（见图4C和图4D）。这充分显示了手术导航系统在此类复杂手术中的强大优势。但亦应清醒地认识到，手术操作经验与技巧是首要的，不能一味地依赖导航，因为在手术过程中定位装置偏移、定位计算的误差以及解剖结构术中改变等可能会导致导航偏差。
3.小结
骨硬化病是先天性遗传性疾病，视神经萎缩是其常见并发症。在行脑脊液引流术使颅内压降至正常后，实施ETOCD是目前促进视神经功能恢复的有效手段。
尽管本例患者的视神经已经萎缩，但在接受ETOCD后其视神经功能仍有改善。结合文献所报告[18,19]，在视神经压力解除后，出现视神经萎缩的骨纤维增生患者以及脑瘤患者的视功能尚可得到一定程度改善。该情况提示即使慢性压迫性视神经病变已导致视神经萎缩，积极解除压迫因素，视神经功能仍有可能改善。对于骨硬化病患者，尽管后组筛窦、蝶窦未发育，手术难度显著增加，但随着新型手术导航系统的问世，为既往认为禁忌行ETOCD手术的疑难眼病患者提供了全新治疗手段。导航系统有助于术中准确定位，提高了手术准确性与安全性。
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