糖尿病视网膜病变的治疗趋势

　　糖尿病视网膜病变系全球范围的严重致盲性眼病。严格控制血糖、血压是控制其进展的基础；激光光凝和玻璃体视网膜手术仍是基本的治疗方法；随着抗血管内皮细胞生长因子药物的出现和玻璃体腔途径注射糖皮质激素等的探索，使得糖尿病视网膜病变的治疗逐渐成为一种综合性的治疗模式，但新疗法的有效性和安全性仍需严格评价。近30年来，国内外进行了多个重要的大型多中心随机对照临床研究以及高质量的临床流行病学调查，回答了一些问题，但同时也存在矛盾和争议。本文在回顾糖尿病视网膜病变治疗领域取得成就的同时，指出目前研究领域面临的问题及困惑，并探讨未来糖尿病视网膜病变的治疗趋势。

　　关键词：糖尿病视网膜病变/治疗；激光光凝；玻璃体视网膜手术；抗血管内皮细胞生长因子；糖皮质激素

　　糖尿病视网膜病变（DR）一直是发达国家工作年龄人群中最重要的致盲性眼病。北京同仁眼科中心近年组织的2个以人群为基础的流行病学研究发现，中国成年人糖尿病中DR的患病率为27.9%～43.1%。

　　虽然目前在我国DR还不是最主要的致盲性眼病，但我国人口基数大，以2型糖尿病为主，随着生活条件的改善和生活方式的变化，糖尿病的患病率呈逐渐上升趋势，与糖尿病伴行的DR必将成为威胁国人视力的重要疾病。同时国人糖尿病病程长、血糖水平高、血压水平高是DR的独立危险因素，而且DR的公众认知率低，血糖控制不佳或合并全身因素者众多，因此，未来几十年DR的防治工作任重道远，需要引起足够重视。

　　DR的治疗是综合性治疗，包括全身治疗（主要是采用系统用药控制血糖、血压等）和眼局部治疗（根据DR分期不同及是否累及黄斑，采用激光、局部用药、手术等治疗方式）。近年来，DR的治疗领域出现一些新的进展，在这些进展争议纷杂的结果背后也显示出了一些未来发展的趋势。

　　一、关注糖尿病患者的多种危险因素，控制血糖、血压仍是DR治疗的基础

　　与其他仅眼局部受累的许多致盲性眼病（如白内障、变性近视、角膜混浊等）不同，DR是与系统病变共存并受其影响的眼部疾病，因此DR的治疗也相对复杂，眼科医师必须关注糖尿病患者的系统状态对DR进展的影响。

　　多年来有关血糖、血压等在DR发病机制中的研究甚多。多数研究结论表明严格血糖控制能显著降低DR进展的风险，这对于保护视力与减少其他治疗（如视网膜光凝）有积极的临床作用。为了评价严格控制血糖和传统治疗方案预防DR或延缓其进展的作用差异，近30年国际上进行了多个重要的有影响的随机对照临床研究，眼科医生应予以充分关注。

　　所谓严格控制血糖系指，要提出血糖控制目标、严格血糖监测、严格随访时间、及时调整治疗方案等；而传统治疗方案则不设定严格的血糖控制目标，不需严格血糖监测。例如“糖尿病控制和并发症研究（DCCT）”以1型糖尿病患者为研究对象，严格控制血糖系指每天至少注射3次胰岛素或使用胰岛素泵，每天至少4次自我血糖监测以调整胰岛素剂量，餐前血糖控制目标为3.9～6.7mmol/L，餐后峰值血糖低于10.0mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c)目标为低于6.05%，每月随访1次；传统治疗方案系指每天注射1或2次胰岛素，除了预防高血糖和低血糖症状外，没有其他的血糖目标，通常不需要每天调整胰岛素剂量，每3个月随访1次。

　　不同的研究中，对于两者的定义有所差异，如“英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）”以2型糖尿病患者为研究对象，严格控制血糖的定义，是将快速血糖控制在6mmol/L以下，用胰岛素治疗者餐前血糖控制在4～7mmol/L；而传统治疗方案则是将快速血糖维持在15mmol/L以下，没有高血糖症状。

　　“DCCT”研究和其后进行的“糖尿病干预与并发症流行病学研究（EDIC）”［6-7］以及“UKPDS”研究结果均显示，无论是1型还是2型糖尿病患者，严格控制血糖能显著降低DR等微血管并发症进展的风险，例如，“DCCT”、“EDIC”研究发现，与传统治疗组相比，严格控制血糖可使DR的发生及进展分别降低76%和54%；“UKPDS”研究发现，与传统治疗组（HbA1c中间值为7.9%）对比，强化治疗组（HbA1c中间值为7.0%）微血管末端病变出现率降低25%。

　　严格控制血压也有类似的益处，在“UKPDS”研究中发现，与轻度血压控制组（平均154/87mmHg）相比，严格血压控制组（平均144/82mmHg）DR进展和视力恶化风险性降低，但是良好血压控制必须维持，否则优势无法保持。

　　对于国际上这些重要的糖尿病相关研究，我们需要注意以下两个方面：其一，尊重和学习这些有循证医学证据的重要研究，借鉴其重要的研究结果；其二，分析和比较国人可能与西方研究人群中的差异，包括糖尿病的类型、基因背景、饮食习惯、合并疾病等，选择性采用部分研究结论，并在此基础上发展适合中国国情临床研究的课题。例如，在严格控制血糖与DR关系的研究中，有三点值得特别关注。

　　第一，早期曾进行过严格控制血糖的3个小规模临床试验（均未超过2年），均没有证实严格控制血糖有益。结果反倒出人意料，随访1年后，与标准治疗组的患者比较，试验开始前就有DR并分入严格控制血糖组的患者有10%病情加重，主要表现为棉絮斑的数量增加，随访时间达到2年的研究则表明两个治疗组在2年后视网膜病变的水平是相等的。

　　在临床工作中也经常发现，某些因血糖控制不佳的患者，改用胰岛素治疗后的初期血糖控制改善但DR反而加重，具体原因不清，可能与胰岛素样生长因子或其他生长因子释放增加有关。对于这部分患者不要因血糖控制良好就掉以轻心，应更密切监测眼底，如果患者已达到激光光凝或玻璃体视网膜手术的指征，特别是处于发生严重并发症的高危状态时，是先行眼部治疗还是先严格控制血糖，仍是需要研究的课题。眼科医生不能仅仅关注患者眼局部情况的治疗，系统情况的控制及与系统情况匹配的治疗时机的选择均需要加以重视。

　　第二，近年来进行的3个评价严格控制血糖是否能降低糖尿病患者大血管和微血管并发症的大型研究“糖尿病患者控制心血管危险因素行动（ACCORD）”、“糖尿病与血管疾病行动（ADVANCE）”和“2型糖尿病退伍军人血糖控制与血管并发症研究（VADT）”显示了与以往研究不同的结论，即严格控制血糖并不能降低大血管并发症，其中“ADVANCE”研究显示严格控制血糖在降低微血管并发症方面是有益的。

　　这一结论也在一定程度上颠覆了我们潜在的逻辑推理，以为严格地控制血糖可以解决大部分并发症问题。实际上2型糖尿病作为一种复杂疾病，患者常合并多种其他心血管危险因素或并发症，单纯降血糖治疗可能无法使其全面长期获益，治疗的策略应当是同时进行多种危险因素（如血压、血脂）的干预。

　　第三，由于糖尿病患者存在多种代谢紊乱，为控制糖尿病患者的多种并发症常需多种用途的西药同时服用，包括联合降血糖、降血压、降血脂、抗新生血管、改善微循环等。

　　同时，我们还应注意到中药多为复方制剂，兼顾降糖调脂、改善微循环的功效，与DR的综合治疗趋势不谋而合，所以，祖国医学的传统中药具有一定的发展潜力。在未来的几十年甚至更长的时间内，无论是西药还是中药的复合可能不仅是治疗糖尿病而且还是控制DR的方向。

　　二、在核心治疗的基础上协同治疗是DR未来治疗的方向

　　激光光凝治疗至今仍是DR治疗的核心。DR的推荐治疗方案是基于激光光凝的两个经典临床试验：“DR研究（DRS）”和“DR早期治疗研究（ETDRS）”，其研究结论至今在指导着DR的临床实践和科学研究。激光光凝主要包括全视网膜光凝（PRP）和黄斑局部或格栅样光凝。

　　激光光凝治疗虽然效果确切，但也存在局限性。例如PRP造成视网膜永久性损伤，导致视力下降、视野损伤、暗适应和对比敏感度下降。DRS研究表明，激光光凝可以使严重视力下降的患者比例下降50%，并可维持至治疗后5年。但有些患者即使按照标准时机（即4-2-1原则，四个象限均存在20个以上的出血点、至少两个象限出现明确的静脉串珠、至少一个象限出现视网膜内微血管异常。

　　眼底激光治疗的指征为：重度NPDR存在上述任意一项；极重度NPDR存在上述两项及两项以上；PDR；有临床意义的黄斑水肿）进行PRP仍不能使DR控制，最终发展为新生血管性青光眼；对于一些进展迅速的DR病例，即使加强PRP也依然控制不了病情。黄斑光凝治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）总体有效率仅为50%，依然存在相当比例的难治性DME。

　　尽管激光光凝仍是DR治疗的基础，针对以上问题国际上已经开始支持联合治疗，即使用一种或两种药物玻璃体内注射抑制新生血管、降低黄斑中心厚度，随后或同时进行PRP、黄斑局部或格栅样光凝。激光联合药物治疗是近年来研究的热点，主要的药物为抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）药物和糖皮质激素等。

　　目前应用到临床的抗VEGF药物主要包括be－vacizumab、ranibizumab和pegaptanib。以DME为例，玻璃体内注射抗VEGF药物短期内对视力和视网膜厚度均有益，并可暂时降低糖尿病新生血管病变的渗漏，还有助于玻璃体手术治疗。抗VEGF药物玻璃体内注射治疗DME有效，联合激光治疗，比单纯激光治疗效果好，但是缺乏大样本、长时间随访的证据来支持单次或多次抗VEGF药物治疗DME。

　　未来进行的研究，不但要评价治疗有效性，还要评价需要治疗的次数以及远期安全性。关于曲安奈德（TA）治疗DME的疗效，多数研究认为玻璃体内注射曲安奈德（IVTA）治疗DME短期内有效，但也有研究表明，IVTA比传统的激光治疗并不具有远期优势，相反白内障形成或加重、眼压升高的比例增加。同时在剂量效应关系、用药途径方面，尚存在矛盾的结论。

　　此外，上述两类药物联合治疗也存在一些矛盾的研究结论。联合治疗主要包括抗VEGF药物+激光、IVTA+激光、抗VEGF药物+IVTA、抗VEGF药物+IVTA+激光等几种模式。

　　目前的研究认为，抗VEGF药物联合激光治疗，比单纯激光治疗效果好。有部分研究认为IVTA后激光治疗，比单用IVTA可以延缓黄斑水肿复发；但也有研究表明IVTA+激光，虽然比单纯激光效果好，但并不比单用IVTA效果更好些；更有研究表明IVTA+激光，并不比单纯用激光效果好。有研究表明抗VEGF药物+IVTA，比单用抗VEGF药物或单用激光效果好，但多数研究表明，抗VEGF药物联合IVTA没有长期的附加效果。

　　因此，目前研究支持使用抗VEGF药物，联合PRP、局部或格栅样光凝治疗DR，既可以增加疗效，又可以减少玻璃体内注射的次数，但是仍缺乏高质量大样本的研究证实。IVTA在短期内可以改善DME，但是远期疗效不确定，且有互相矛盾的研究结论。

　　未来DR的治疗趋势将是联合治疗，激光治疗存在的问题可通过联合治疗得到改善，但目前这些新疗法尚存在以上问题，还不能作为DR治疗的常规，必须设计合理、大样本、长时间随访的研究来验证这些联合疗法的真实效果和副作用，特别是要在研究设计中注意分层研究，更细化和有针对性，否则基线条件不同，研究结论难以比较。

　　三、玻璃体视网膜手术治疗DR，技术成熟，追求完美

　　经睫状体平坦部玻璃体手术开始于20世纪70年代，40年来取得了飞速发展，现代玻璃体视网膜手术成功率已基本稳定进入了平台期，因此目前玻璃体视网膜手术治疗DR的发展趋势不仅在于追求成功率，更在于追求完美，曾经为挽救DR视力的“不惜代价”转变为“减少代价”，例如切口更小、手术时间更短、光损伤更小、术后炎性反应更小、术后干眼症更少等。

　　近年来25G和23G玻璃体切除系统因为拥有诸如无缝线技术、保护球结膜和滤过泡、创伤更小、术后不适更少、愈合更快等优点，逐渐被接受。当然，以减少器械尺寸为目的的技术改进也存在局限性，例如灌注及吸出速度均下降，切割效率受到影响；器械相对柔软，双手操作受限；周边部玻璃体切除较少；填充硅油需要扩大巩膜切口及缝合；术后一过性低眼压等。

　　其中23G玻璃体切除系统克服了25G系统玻切头过软的缺点，和20G系统操作更相似，玻璃体切除更彻底，可以做更复杂的操作。玻璃体视网膜手术前玻璃体内注射抗VEGF药物，对于严重的DR而言可以获得较好的临床效果，有利于手术医生的操作并减少术中、术后并发症。总之，玻璃体视网膜手术治疗DR是伴随其他领域如材料学、光学、药学等的进展而进步的，使得手术器械、手术技巧与用药完美结合。

　　四、总结

　　既往几十年间进行的一系列大型的随机对照试验证实严格地控制血糖是降低DR发展的有效措施。激光光凝治疗仍是治疗的基石，激光光凝适合PDR和严重的NPDR，局灶光凝适合治疗DME。

　　如果这些方法不适用，可以进行玻璃体视网膜手术。药物治疗主要包括抗炎药物、分子靶制剂、中医药等。激素缓释剂、TA、抗VEGF药物、肿瘤坏死因子（TNF-α）、蛋白激酶C（PKC-β2）、降脂类药物（非诺必特）、中医中药等正被深入研究，各种治疗方法既有优点同时也存在不足，医学实践者必须辩证地综合分析，例如激光的缺点为有创性治疗，视力提高能力有限、难治性DME效果不佳；抗VEGF药物的缺点为需反复注射、价格高、存在眼内炎等并发症风险等；IVTA的缺点为有发生白内障、青光眼、眼内炎等风险，需要反复注射，很多研究结论尚有争议（如给药途径、联合疗效、剂量效应关系等）；新手术设备的缺点为价格高、设备配套等问题。因此协同治疗取长补短，将是未来DR总体治疗的发展方向。

　　目前在DR的临床治疗方面要特别注意避免两方面的问题：一方面，治疗DR的观念不宜过于保守。例如担心眼内炎发生，很多基层医院不开展IVTA治疗，事实上TA因其廉价和方便获取，根据国情在目前阶段还不能被摒弃，而是应该选择性使用。另一方面，治疗DR的观念过于激进也不可取。

　　例如用抗VEGF药物完全替代传统激光治疗；或者盲目扩大IVTA适应证等。每一种新治疗方法的出现，我们必须冷静分析其利弊、是否有循征医学证据。在发展的过程中必须注意继承，不宜不加分析就把传统完全丢掉，例如目前传统的激光治疗仍是DR治疗的核心，抗VEGF药物和IVTA治疗仍是暂时的、辅助性的。当然随着科学的发展，新的治疗方法和治疗途径有可能取代目前的基本治疗，取得更好的治疗效果和更少的副作用，这也是我们一直期待的。