编者按:昨天我们为您详细梳理了世界顶级杂志NATURE上面发表的
食管癌领域相关的病因病机以及诊断方面的内容,接下来我们还将继续为您重磅推出2017食管癌内外科治疗以及生存预后等重要研究进展,敬请关注!
前情回顾
NATURE:2017食管癌研究进展“大起底”(上篇)
遗传分子标志物预测局部晚期食管癌新辅助治疗疗效?路漫漫其修远
术前放
化疗(CRT)提高了局部晚期食管癌(EC)患者的治愈率,目前尚无确定的生物分子标记能够预测新辅助CRT的疗效及是否带来生存获益。11项研究评估了mRNA在其中的作用,这些研究选择不同预后患者的肿瘤活检标本和健康组织DNA,采用全基因组分析和候选基因的方法对mRNA和miRNA进行了研究。
研究的基因涉及细胞周期控制、细胞凋亡、结构分子、细胞代谢和DNA修复;基因多态性(单核苷酸多态性(SNP))也在8项研究中进行了评估,有意义的SNP涉及DNA修复系统、解毒、叶酸代谢、
药物外排等。
在一项研究中,根据组织学、病理学反应和5个SNPs的特征区分了两个患者亚组,两组5年生存率分别为79.3%和26.3%(HR6.25,P<0.0001)。在另一项研究中,分期、分化程度和4种miRNA特征可对病理学反应进行预测(P=10-30)。鉴于检测的基因和观察终点之间的巨大差异,几乎不可能得出一致且确切的结论。由于这种肿瘤的发病率低,导致其可分析的序列通常很小,得出的数据一致性较差。精确且一致性高的结论有望通过开展大规模的前瞻性试验获得。
局部食管鳞癌dCRT后获cCR者,后续巩固化疗可能延长总生存期
根治性放化疗(dCRT)是局部食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的一种治疗选择。Sheng-XiWu等研究在dCRT后达到临床完全缓解(cCR)的ESCC患者,接受巩固化疗(CCT)能否带来生存获益。回顾性分析了2009年1月至2012年12月间接受dCRT治疗的522例ESCC患者,确定达到CCR的209例患者。67例接受巩固化疗(CCT组),142例单用dCRT(对照组)。
CCT不延长无进展生存期(33.0vs18.0个月,P=0.07,HR=0.70,95%CI,0.48-1.04);然而,与单用dCRT相比,CCT改善了中位总生存期(53.4vs27.0个月,P=0.04,HR=0.67,95%CI,0.44-0.99)。在多因素分析中,CCT仍然是总生存率良好的预后因素(HR=0.59,P=0.02)。
然而,倾向匹配分析未能显示CCT获得额外的总生存获益。在他们的分析中,CCT并不能改善无进展生存期,但可能延长dCRT后达到完全临床缓解的ESCC患者的总生存期。
核Gli-1的表达可以预测放化疗后食管癌患者的反应
对接受新辅助的食管癌患者,预测性生物标志物的检测可以指导其治疗策略。Hedgehog通路在食管癌患者中经常上调,RoopmaWadhwa等检测了其转录因子Gli-1在食管癌患者中的表达。食管癌患者接受放化疗及手术后,对其术后病理组织进行免疫组织化学染色,评估核Gli-1的表达。
结果显示:Gli-1的核表达可以反映治疗抵抗,可预测放化疗后食管癌患者的病理完全缓解率,Gli-1低表达的患者放化疗后具有更高的病理完全缓解率,Gli-1敏感性和特异性高,可作为放化疗反应的预测性生物标志物。
SOX2基因沉默的食管鳞癌恶性程度更高
早期食管癌症状隐匿、诊断困难。致其预后不良的另一个因素是,即使原发性肿瘤局限于粘膜或粘膜下层,也可能发生远处淋巴结转移,尽管基因分子检测已越来越多的用于其他
恶性肿瘤,但目前尚不能用于食管鳞状细胞癌。
Ritsuko等研究113例接受手术而无放化疗的食管鳞状细胞癌患者,意外地发现,缺乏SOX2表达的患者,其组织学分化程度较低且具有较高的病理学分期,在SOX2阴性的患者(50%)中淋巴结广泛浸润,而在SOX2阳性的患者却没有发现。
另外SOX2阴性表达似乎是一个独立的预后不良因素。在SOX2的编码或非编码区没有鉴定到突变和拷贝数变化。由于SOX2启动子含有广泛的CpG岛,所以对SOX2阴性的病例进行了甲基化特异性PCR,其在所有情况下均显示启动子甲基化。启动子区域的高甲基化似乎是导致SOX2沉默的关键表观遗传因素。
食管癌根治性放化疗联合西妥昔单抗不能带来生存获益
SCOPE-1研究评估了在传统放化疗的基础上加西妥昔单抗的效果,结果是更大的毒性和更差的生存。SCOPE-1研究中,患者被随机分2组,一组按照顺铂60mg/m2+卡培他滨625mg/m2BID,共4个周期(dCRT组)。另一组在上述治疗基础上加入西妥珠单抗400mg/m2第1天,后每周用西妥昔单抗250mg/m2(dCRT+C组)。
同时给予放射治疗50Gy/25×3或4周期。研究共从36个中心招募了258名患者,每组129人。dCRT组及dCRT+C组的中位OS分别为34.5月、24.7月(HR=1.25,p=0.137)。中位PFS分别为24.1月、15.9月(HR=1.28,p=0.114)。
在多变量分析中,足剂量放疗和高剂量强度顺铂与较长的OS相关。这项研究表明:对于不能手术的食管癌患者,dCRT的应用能带来更好的生存。
含诱导化疗(IC)的三联疗法显著延长分化高、中分化食管癌患者的OS
2013年AjaniJA等开展了在食管癌(EC)患者中进行含有诱导化疗(IC)的三联疗法的随机II期试验,显示在总生存期或病理完全缓解率方面没有优势。为了确定可能从IC受益的亚组,MD安德森癌症中心YusukeShimodaira,AjaniJA等对其进行了二次分析。
结果显示:患者的中位随访时间为6.7年,中位OS为3.8年,OS与肿瘤长度、cT、cN、临床分期和肿瘤分化程度等相关。IC的反应因肿瘤分化程度而不同。分化良好或中分化的EC患者(WMD)(n=59),IC诱导组的5年生存率为74%,无IC诱导组则为50%。IC对低分化EC患者OS没有影响(分别为31%和28%)。分化良好或中分化的EC患者是IC的重要受益者。
OS中出现了以下4个EC表型:(1)极高风险(cN2/N3),(2)高风险(cN0/N1,cIII分期),(3)中等风险(cN0/N1,cI/II分期或没有IC诱导化疗的WMD);(4)低风险(IC诱导化疗的WMD),5年生存率分别为11%、27%、48%和74%(P<0.001)。结果显示IC显著延长三联治疗WMDEC患者的OS。