他汀会吃掉好脂肪科学家证实他汀会抑制人体棕色脂肪的生成和激活 难怪他汀会增加糖尿病风险

大吃货国的节日，总归跟吃有关，腊八的腊八粥、小年的糖瓜、过年时的饺子，更别说直接拿食物命名的“元宵节”、“粽子节”、“月饼节”了。这些节日食品里，高脂肪的还真不少，一不小心就把血脂吃高了。

应对高血脂，除了控制饮食、增加运动和能量消耗外，以他汀类为代表的降血脂药物也是十分重要的。

然而，近日苏黎世理工学院的MiroslavBalaz和ChristianWolfrum等研究发现，广泛使用的他汀类降血脂药，却会减少帮助我们抵抗糖尿病的棕色脂肪，还会阻止白色脂肪的棕色化。这或许解释了为什么他汀类药物会增加糖尿病风险。相关研究发表在CellMetabolism上[1]。

大家都知道，人体内的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪两种。其中棕色脂肪可以在寒冷时激活，消耗能量给身体供暖。而一些特定部位的白色脂肪，也可以在一定条件下转化成类似棕色脂肪的米色脂肪，帮助消耗能量产热[2]。

虽说我们现在有了空调暖气，几乎用不着靠棕色脂肪来取暖。但它消耗能量的作用，对于普遍能量过剩的现代人却是极好的，可以帮助人们消耗多余的热量，避免肥胖和胰岛素抵抗[3]。甚至有人把过去20年来，糖尿病发病的增多，归咎于全球气候变暖造成的棕色脂肪活动减少[4]。

不过要想通过激活棕色脂肪帮助减肥，光挨冻可就不够了。胖子们的棕色脂肪，对寒冷的刺激不敏感。要是没激活棕色脂肪，反倒冻感冒了，那可就得不偿失了。还是先研究下棕色脂肪的激活机制吧。

MiroslavBalaz和ChristianWolfrum对棕色脂肪组织进行了转录组分析，发现棕色脂肪中，除了解偶联蛋白UCP1等棕色脂肪的标志物外，甲羟戊二酰辅酶A合成酶2（HMGCS2）的表达量也相当的高。而敲除HMGCS2的棕色脂肪细胞，UCP1水平和产热能力都大幅下降了。

HMGCS2是甲羟戊二酸代谢通路上的一个酶，而广泛使用的他汀类降脂药，正是这条代谢通路的抑制剂。他汀会不会也能抑制棕色脂肪的功能？

试验结果确如研究人员所想的那样，10μM的浓度下，所有的他汀类药物，都能显著降低棕色脂肪中的UCP1水平，其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好，仅需1μM的浓度就能显著降低UCP1水平。

而异丙肾上腺素刺激棕色脂肪细胞产热的作用，以及罗格列酮促进白色脂肪棕色化的作用，也都会被辛伐他汀抑制。

在小鼠中，每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀，都会让棕色脂肪和白色脂肪中，甲羟戊二酸下游产物的生产减少，冷诱导的白色脂肪棕色化也被抑制了。

进一步，研究人员回顾了苏黎世大学医院中，2789人的PETCT检查结果。没有服用他汀类药物的2272人中，有124人（5.5%）能检测到活跃的棕色脂肪，而服用他汀的517人里，只有7人（1.4%）能检测到活跃的棕色脂肪，足足差了3倍。排除了性别、年龄和BMI的影响后，使用他汀类药物依然与棕色脂肪不活跃显著相关。

不过回顾性分析相对不靠谱，也不能说明因果关系。研究人员接下来又招募了16名诱导出了活跃的棕色脂肪组织的健康男性志愿者，让他们口服80mg/天的氟伐他汀14天。

在试验前后，研究人员对他们的棕色脂肪组织进行了活检，发现口服14天的氟伐他汀后，棕色脂肪标志物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表达水平都显著下降了。

随后进一步的机制研究中，研究人员发现，是甲羟丙二酸的下游产物香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）对小GTP酶的异戊二烯化，促进了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化这一过程的酶GGTase的小鼠，在高脂饮食后，相比正常小鼠，体重增加的更多，糖耐量也下降了。

在以往的流行病学研究中，也确实发现了服用他汀类药物，与体重和糖尿病风险的略微增加有关[5]。

对此，论文作者Wolfrum表示：“他汀的这两种作用，抑制棕色脂肪和轻微增加糖尿病风险，很有可能是有关的。”

但同时Wolfrum也强调，即使确实存在这样的因果关系，也没有理由去妖魔化他汀类药物：“我们还必须考虑到他汀类药物对于预防心血管疾病极其重要。它拯救了数百万人的生命，医生有充足的理由开这些药。”

此外，研究人员也希望能够通过研究中发现的脂肪棕色化通路，利用小GTP酶，促进白色脂肪棕色化，以治疗肥胖和糖尿病。