质子泵抑制剂临床应用 先搞清这几点

质子泵抑制剂（PPI）是常见的使用过量的药物之一。仅在美国，就有超过7%的成年人服用处方PPI。PPI被普遍认为是治疗胃食管反流病（GERD）和消化性溃疡病等酸性消化系统疾病的首选药物。众所周知的PPI的副作用，如头痛、腹泻、便秘和腹部不适，比较轻微且易于管理。但最近报道了许多PPI严重副作用的推测，引起了许多临床医生和患者的关注。

质子泵抑制剂对胃酸分泌的抑制作用

胃酸是由胃体和胃底的含氧黏膜壁细胞分泌的。壁细胞3种主要产酸刺激：

乙酰胆碱，由一些支配胃的神经元释放；

组胺，由胃氧化黏膜中的肠嗜铬细胞（ECL）产生；

胃泌素，由位于胃窦的幽门腺黏膜中的内分泌G细胞分泌。

针对这些刺激分子，壁细胞都有相应受体。乙酰胆碱与壁细胞上的3型毒蕈碱受体的结合导致细胞内钙（Ca2+）的增加。胃泌素与胆囊收缩素（CCK）属于同一肽类激素家族，与顶叶细胞的CCK-2受体结合，这也导致细胞内Ca2+增加。此外，胃泌素结合胃ECL细胞上的CCK-2受体，刺激它们释放组胺。产生的组胺与壁细胞上的组胺H2受体结合，激活腺苷酸环化酶产生3'，5'-环磷酸腺苷（cAMP）。最后，由这些刺激物诱导的Ca2+和cAMP激活H+，K+-ATPase，即壁细胞的质子泵，该质子泵将氢离子（质子）泵入腔内以交换钾离子。PPIs阻断胃酸分泌的最后一步。

质子泵抑制剂的潜在抗炎作用

体外研究已经确定了PPI的几种潜在的抗炎作用，它们完全独立于抑制胃酸分泌的作用。例如，PPI具有抗氧化性能，包括清除羟自由基的能力，可能提高谷胱甘肽水平的巯基化合物的生物利用度，以及诱导血红素加氧酶的能力。PPI可以抑制中性粒细胞和单核细胞的活性氧迸发。PPI还可抑制某些细胞黏附分子的表达，这些黏附分子参与炎症部位炎症细胞的生成，包括CD11/CD18整合素家族成员、细胞间黏附分子1和血管内皮细胞黏附分子1。

对PPI治疗的临床反应一直被认为是酸性消化病的有力证据，其理由是抑制胃酸分泌是PPI的唯一重要作用。这种传统的观念已经受到挑战，因为人们越来越认识到PPI抗炎作用的潜在重要性。例如，对于具有与食管嗜酸性粒细胞炎相关的食管症状的患者，PPI的临床反应被认为是GERD的证据，而非嗜酸性食管炎（EoE）。

质子泵抑制剂使用的适应证

表1列出了PPI使用的适应证。对于表1中讨论的疾病，人们的共识是PPI的益处明显大于其潜在风险。推测的PPI严重不良反应主要与长期使用有关。

GERD是长期使用PPI的最常用适应证。严重反流性食管炎不能用除PPI以外的药物治愈，当停止PPI时，严重食管炎会很快复发（在1周至2周内）。

长期使用PPI的另一个适应证是防止服用非甾体抗炎药（NSAID）的患者发生消化性溃疡。这些患者有发生溃疡并发症的高风险，包括：

有消化性溃疡病史的患者；

65岁以上的患者；

同时使用阿司匹林、类固醇或抗凝剂的患者。

对PPI有反应的EoE患者可能需要无限期服用PPI，而像卓-艾综合征这样的罕见高分泌症患者也需要长期PPI治疗。

对于未列于表1中的任何病症服用PPI的患者，医生应仔细检查病历并确定继续进行PPI治疗是否适当。

PPI治疗的不良反应

PPI抑酸相关不良反应

一些推测的PPI的不良反应与其抑制胃酸分泌有关。通过这种酸抑制，被胃酸抑制的微生物可能会在上消化道定植，从而改变胃内微生物群。此外，由于PPI阻断了胃酸的产生，原本会被胃酸杀死的微生物病原体可能存活下来并引起感染。PPI抑制胃酸还可以影响某些维生素（如维生素B12）、矿物质（如钙和铁）和药物（如酮康唑和地高辛）的吸收。

血清胃泌素水平的升高是PPI抑制胃酸的另一个潜在不良反应。胃泌素由胃窦幽门腺黏膜中的G细胞释放，其刺激胃体和胃底壁细胞的酸分泌。胃酸到达胃窦时，会激活神经元反射，刺激幽门腺黏膜中的内分泌D细胞产生生长抑素。生长抑素抑制胃泌素释放，从而关闭酸分泌。当PPI抑制酸产生时，就无法关闭胃泌素的产生，胃泌素分泌有增无减，血清胃泌素水平上升。胃泌素是一种生长因子，可以增加巴雷特化生和结肠内ECL细胞的增殖。长期PPI治疗可提高血清中嗜铬粒蛋白A（ECL细胞量的指标）的水平。已提出增加的ECL细胞量来解释“酸反弹性高分泌”现象，其中长期PPI治疗的突然终止导致胃酸生成水平超过PPI治疗前所测量的水平。长期PPI治疗结束后，这种酸反弹性高分泌可以持续数月，但其临床意义尚不清楚。

PPI的常见不良反应

恶性肿瘤发生的风险

如前所述，胃泌素可以增加ECL细胞，并且早期发现终生使用奥美拉唑治疗的雌性大鼠发展为高胃泌素血症、ECL细胞增生和胃类癌（神经内分泌）。研究显示，除了雌性大鼠，其他动物没有通过PPI治疗发展成类癌，PPI诱导的人类高胃泌素血症一般较轻，甚至严重的高胃泌素血症也很少引起类癌，除非他们有遗传异常，如多发性内分泌肿瘤1。类似地，一般研究并未发现服用PPI的患者结肠癌发病率的增加。

由于几个原因，已经提出PPI可能是Barrett食管和胃癌的危险因素。胃泌素可增加Barrett化生，这种作用可能促进肿瘤的发展。最后，一些研究表明PPI可以加速幽门螺杆菌感染患者的萎缩性胃炎的发展。

感染风险增加

胃酸对抑制微生物起着重要作用，有报告表明PPI的酸抑制可能增加肠道感染的风险，如沙门氏菌、弯曲杆菌、社区获得性肺炎（可能是由于胃内定植的细菌，发生反流和吸入），艰难梭菌感染和自发性细菌性腹膜炎（可能是由于PPI引起的肠道微生物的改变，从而促进肠道细菌转移到腹水中）。

对维生素和矿物质吸收和代谢的影响

PPI可干扰维生素B12、铁和钙的吸收。从饮食中释放蛋白质结合的钴胺素（维生素B12）需要酸消化活性，这样它才能与内因子结合，被回肠末端吸收。有报道称，服用质子泵抑制剂的患者会出现维生素B12缺乏。胃酸可促进膳食铁（Fe3+）转化为亚铁（Fe2+），亚铁可被十二指肠吸收，缺铁性贫血在PPI治疗的患者中已有报道。胃酸还通过诱导钙盐的电离和增溶来促进钙的吸收，并且已经提出PPI可能通过干扰这个过程增加骨质疏松和骨折风险。低镁血症也与PPI治疗有关，但其机制尚不清楚。

对药物吸收代谢的影响

PPI诱导的胃酸抑制通常对药物吸收几乎没有影响，但有些明显的例外。例如，酮康唑在没有胃酸的情况下可能无法有效吸收，相反地，胃的pH值升高会促进地高辛的吸收。对于需要PPI和抗真菌治疗的患者，临床医生应考虑开除酮康唑以外的处方，而对于同时使用PPI和地高辛治疗的患者，临床医生应考虑监测地高辛水平。

PPI由细胞色素P450（CYP）系统代谢，PPI可影响其他药物的代谢。尽管临床上重要的药物相互作用并不常见，但PPI可以延迟华法林、安定和苯妥英的清除。PPIs还可延缓甲氨蝶呤的清除，而CYP并非甲氨蝶呤重要代谢途径，可能通过有机阴离子转运体干扰肝、肾对甲氨蝶呤的摄取。

其他副作用

在过去几年中，关于PPIs各种各样的、未预料到的不利影响报告急剧增加。这些疾病包括多种情况，如心肌梗死、中风、急慢性肾病、镜下结肠炎、EoE、腹腔疾病、痴呆，甚至早期死亡。

总结

在相关的研究中，推测的PPI风险主要为弱关联。这不强烈支持因果关系，但也不排除因果关系。弱关联也不等同于缺乏临床重要性。像心肌梗死或中风这种严重事件，即使风险稍有增加也不容忽视，关于PPI风险的不确定性问题短期内很难解决。

对于表1中列出的适应证，人们普遍认为PPIs的益处明显大于其潜在风险。然而如前所述，PPI经常使用不当，并高于推荐剂量使用。在开具PPI处方之前，医生应仔细考虑是否符合适应证（参见表1），如果有，确认该病症的适当剂量。对于已经服用PPI的患者，医生应仔细检查病历并确定继续PPI治疗是否适当。