《nature》：阿尔茨海默症机理搞清？或与HIV类似疗法

2018年11月21日，《Nature》上发表了一篇在阿兹海默病乃至生物学领域的一项突破性发现，堪称里程碑。

1906年一位名叫AloisAlzheimer的德国精神病医生发现了阿尔兹海默病，后来人们就以他的名字来命名这种神经系统退行性疾病。这种疾病会造成患者记忆障碍，认知能力下降，晚期患者甚至失去自理能力。

在过去112年的时间里，它的发病原因还没完全研究清楚，仅有的是基于有限观察基础之上的推测和假设，包括遗传基因，神经递质（乙酰胆碱减少），β-淀粉样蛋白沉淀，微管相关蛋白质（Tau蛋白），病毒，金属，免疫系统紊乱……

但是，这一切都将成为历史。

来自美国加利福尼亚大学桑福德-伯纳姆医学研究所的科学团队们，近期在《Nature》上发表的一篇名为“阿尔茨海默病和正常神经元中的体细胞APP基因重组”的文章指出，科学家们找到了支持“β淀粉样蛋白假说”的有力证据，并为我们揭示了阿尔兹海默病的由来。其病理机制竟是大脑神经元细胞出现了“体细胞重组”现象，而编码β淀粉样蛋白前体的APP基因在进行逆转录过程出现了多种变异，从而导致了APP基因的不正常表达。

这些变异可能带来预料外的毒性，这也在一定程度上解释了为何以前的临床试验均以失败告终。之前研发的药物仅考虑了表观蛋白层面，注重于如何把β淀粉样蛋白去掉或消融，而不去关注如何阻断或限制它的产生。

1什么是“体细胞重组”？

体细胞重组，与减数分裂过程中发生的遗传重组相反，是由子细胞遗传的体细胞DNA的改变。也就是说一些细胞会把自己的DNA进行打乱和重排，就好像是多米诺骨牌一样。

体细胞重组经常在免疫细胞中的淋巴前体细胞（未来会分化为B细胞和T细胞）中发生，也就是在VDJ（variable，diversity，joining）基因区域的重组现象。而VDJ基因区域的重组是为了编码产生不同的抗体，以及B细胞和T细胞受体。也正是利用这一机制，免疫细胞得以产生了数万亿计的抗体，对抗病原。

2普通人和阿兹海默病患者的神经元有多少这种“重组”？

本文对6位来自健康老人、7位来自阿兹海默病患者的志愿捐献者大脑中的APP基因进行了分析。看看普通人和阿兹海默病患者大脑内的编码β淀粉样蛋白前体的APP基因会不会出现重排。

简单来说，科学家们利用了AI测序技术揭示了神经元细胞的基因变化。结果发现，APP基因不仅会出现“体细胞重组”，而且其变异类型达数千种！

虽然在健康对照组和阿兹海默病患者的大脑中都发现了APP基因重组，但与健康对照组相比阿兹海默病患者的变异数要高出3-5倍！

另外，更值得注意的是，在阿兹海默病患者大脑中的数千种APP基因变异类型中，科学家们已经识别出了11种单核苷酸变异（singlenucleotidevariations，SNV）与家族性阿兹海默病中的已知突变相同，而这些SNVs在健康对照组中却没有发现。

3神经元内的APP基因重排是如何产生的？

科学家们在具有内源性逆转录酶活性的中国仓鼠卵巢细胞系（CHO细胞）中模拟了细胞系中的APP基因变异，一开始未显示出相关变异基因，但继而使用H2O2诱导DNA链断裂后则产生新的APP变异基因。

此外，在基于使用核苷逆转录酶抑制剂阿巴卡韦（ABC）和齐多夫定（AZT）的试验中也显示出，逆转录酶活性是产生APP相关基因变异所必需的。

也就是说，当DNA处于开放或半开放状态时，APP相关变异基因通过“逆转录”的方式插入到了原来的基因组，导致DNA序列发生永久改变。在这个重组过程中，细胞需要用到“逆转录酶”。

另外，值得一提的是，与其它细胞相比，神经元细胞这种“体细胞重组”所带来的危险尤为严重，发育成熟的神经元作为体内最长寿命的细胞之一，而由它造成的“体细胞重组”，将会长时间停留在大脑中。

4究竟我们该如何治疗阿兹海默病呢？

正如上面说到的，APP相关基因变异必须用到逆转录酶，也就是说β淀粉样蛋白的不正常表达也是基于这一点。那么我们是否也应该从抗逆转录酶这一方面考虑？

值得庆幸的是，逆转录酶抑制剂也是艾滋病病毒（HIV）这种逆转录病毒的有效治疗方法。如今治疗HIV已初现曙光，或许有一天，我们能用治疗HIV感染的抗逆转录疗法来治疗阿兹海默病。