疼痛治疗新药研发进展（下）

值得关注的新型靶点机制

CGRP受体拮抗剂

偏头痛发作始于中枢神经系统，可能涉及背侧脑桥、下丘脑和丘脑的区域。一种学说认为三叉神经节被激活触发刺激三叉神经血管通路的传入物向脊髓投射并传递头痛感至中枢神经是头痛的病程。这些传入物终止于三叉神经脊束核血脑屏障背侧和脊柱角C1和C2背侧，然后由二级神经元通过上行疼痛通路投射疼痛信号至丘脑和皮质区域，从而感知头痛。三叉神经节中降钙素基因相关肽（CGRP）回路的持续激活使三叉神经节作为偏头痛历程中的放大器。因而阻塞三叉神经节中的CGRP信号将是治疗/预防偏头痛的途径之一。多项研究证实了CGRP在急性偏头痛发作期间增加有显著增加。

CGRP是Amara和Rosenfold等在1982年发现的含有37个氨基酸残基的多肽，有α和β两种类型，分别由CALCA及CALCB两个基因编码。它广泛存在于中枢和周围神经系统内，特别是感觉神经元的胞体和末梢，是目前最为强大的内源性血管舒张物质。CGRP受体属于G蛋白偶联受体，功能性受体由7个跨膜蛋白复合体（降钙素受体样受体，CALCRL），1个跨膜蛋白受体活性修饰蛋白（受体活性修饰蛋白1，RAMP1）,1个胞内蛋白（受体组分蛋白，RCP）及一个Gs蛋白α亚基（Gαs）组成。靶向CGRP的治疗，如抗CGRP抗体，抗CGRP受体抗体和小分子CGRP受体拮抗剂Gepants均可进入无障碍三叉神经神经节发挥治疗作用。

图6：CGRP运输及CGRP相关偏头痛治疗的活性位点。a：人源α型CGRP的氨基酸组成结构。b:CGRP受体复合物。c:在含有CGRP的三叉神经静脉曲张支配的脑血管平滑肌细胞中CGRP相关偏头痛治疗的靶点。

CGRP受体是近年来偏头痛药物研发的明星靶点。2018年5月，安进和诺华合作开发的Aimovig(Erenumab)——抗CGRP受体人源单抗，被FDA批准用于成人偏头痛的预防治疗。随后该药在欧盟也获得批准。这是研发管线中唯一靶向CGRP受体的药物。Cortellis数据预测其2022年全球销售额将超过10亿美元。

紧随其后的是梯瓦制药的Fremanezumab和礼来的Galcanezumab，均为靶向CGRP的人源化抗体，二者都于2017年10月向FDA提交了针对预防偏头痛的上市申请，基于其快速通道认定预计今年也会有审批消息传出。Cortellis数据预测这两个药物2022年全球销售额分别为9.6亿和6.5亿美元。与Erenumab不同的是，这两种药物基于其积极的针对发作性丛集性头痛的临床试验结果，或可被扩展用于丛集性头痛的治疗。

除此之外，Alder生物制药公司的Eptinezumab作为季度给药的抗CGRP抗体已发布两项关键Ⅲ期临床试验的中期数据，达主要和次要临床终点，另一项针对慢性偏头痛患者治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。口服小分子CGRP受体拮抗剂有3个已处于临床试验中，BioHaven的Rimegepant和艾尔建（Allergan）的Ubrogepant、Atogepant已处于临床Ⅲ期试验中，其中Rimegepant和Ubrogepant预计将在2019年针对偏头痛治疗向FDA提交NDA。目前针对偏头痛、疼痛的研发管线上还无临床Ⅰ、Ⅱ期CGRP受体拮抗剂药物，有7个该类药物处于临床前研发阶段（表3）。

NGF（神经生长因子）抑制剂

神经生长因子（NGF）对神经系统的生长发育具有十分重要的作用，为神经元增殖、分化和存活以及功能维持所必需，并能促进神经损伤后的修复和再生。NGF也有疼痛信号传递功能，罕见人体基因变异表明阻断NGF或其受体TrkA可以终止疼痛信号。大量的动物和人体实验表明，NGF水平在创伤、炎症和慢性疼痛中都有所升高。阻断NGF—TrkA信号可显著抑制疼痛，并且不会对中枢神经系统造成严重影响。NGF抗体是少有的疗效能和吗啡类药物媲美但无成瘾风险的止痛药，但可能存在增加膝盖损伤的风险。目前尚无此机制产品上市。

据ClarivateAnalyticsCortellis数据，目前在研的NGF抑制剂，均为NGF抗体，有两个已进展到临床Ⅲ期，分别为再生元的Fasinumab和辉瑞、礼来共同研发的Tanezumab。处于临床Ⅱ期、临床Ⅰ期和临床前研究的药物分别有1个。

Tanezumab为人源化抗NGF单克隆抗体，由后来被辉瑞收购的RinatNeuroscience公司原研。2010年，尽管Tanezumab在慢性腰痛和疼痛性糖尿病周围神经病变临床治疗中展示了显著疗效，但一些患者出现了严重的关节损伤，FDA叫停了所有抗NGF抗体的临床试验。在重新审查安全数据后，FDA又全面开放了该类药物的临床试验。2013年底，Tranezumab又因为在临床前模型中发现可能对交感神经元损伤的副作用而被再次暂停。后来证实Tanezumab对交感神经元的影响是可逆的，2015年辉瑞和礼来再次对Tanezumab用于骨关节炎疼痛治疗发起了临床Ⅲ期试验。2018年7月，公司公布了该项临床Ⅲ期试验的顶线结果，这项涵盖698名患者为期16周的研究达到了三项联合主要终点，并且没有观察到骨关节坏死的案例，治疗组中快速进行性骨性关节炎比例也小于1.5%（安慰剂中未出现），在安全性上较2010年和2013年数据有了显著改善。今年12月，该药针对慢性腰痛和癌痛的两项Ⅲ期临床试验结果将会公布。Cortellis预期其2022年销售额将近8亿美元。

NGF抗体的安全性问题使该机制药物的开发充满不确定性，今年5月份，再生元停止了Fasinumab用于骨关节炎疼痛治疗的高剂量组的临床Ⅲ期试验，低剂量组将继续进行。但疼痛领域尤其是慢性疼痛存在巨大的市场空间，不少企业对NGF抑制剂这一风险与收益并存的药物研发方向怀有期冀。

SCN9A钠离子通道抑制剂

电压门控性钠离子通道（Nav）的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生和传导的重要环节，而神经元兴奋性增高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发展的重要机制。因此，电压门控性钠离子通道在疼痛传导通路特别是在外周感觉神经元中的作用一直是疼痛研究的热点。以局部麻醉药利多卡因和布比卡因为代表的钠离子通道抑制剂已经作为术后镇痛药上市。

Nav按照其α亚单位的不同可分为9个亚型，分别命名为Nav1.1～Nav1.9。Nav1.7(SCN9A)是SCN9A编码的跨膜蛋白，选择性表达于脊髓背根神经节（DRG）、交感神经节、施万细胞和神经内分泌细胞的胞膜上，其中大量分布在小直径的脊髓背根神经上，而人类只分布在外周神经系统中。当SCN9A基因出现无效突变，Nav1.7完全失去功能，将导致先天性无痛症。多项临床前数据表明，Nav1.7水平在急、慢性炎性疼痛和神经病理性疼痛动物模型中均有所升高。

据Cortellis数据，目前在研的SCN9A钠离子通道抑制剂共有40个，其中临床3期有1个，临床2期有3个，临床1期有7个，临床前研究有29个。NewronPharmaceuticals的ralfinamide在2009年针对神经性腰痛展开了临床Ⅱb/Ⅲ期试验，但未达到主要临床终点，目前其针对神经病理性疼痛的临床Ⅲ期试验还在进行中。百健的Vixotrigine和XenonPharmaceuticals的Funapide针对红斑性肢痛和带状疱疹后遗神经痛均在Ⅱ期临床研究中。

7小结

疼痛尤其是慢性疼痛目前仍然缺乏有效的治疗药物，阿片类药物的滥用正在给社会带来诸多不良影响，新靶点新机制及新型给药系统的疼痛治疗药的研发是目前该领域的方向。全球和我国疼痛治疗药物（包括麻醉性镇痛药、解热镇痛药和偏头痛治疗药）市场的持续增长也使药企对该领域药物的研发充满热情，全球临床在研和提交上市注册的药物共计396个，中国临床在研和正在临床申请的疼痛治疗1类新药共计12个。今年5月份，抗CGRP受体人源单抗Aimovig(Erenumab)被FDA批准用于预防偏头痛治疗，实现了该领域的突破性进展。此外，还有多个非靶向阿片类受体的药物进入临床Ⅲ期研究，如NGF抑制剂和SCN9A钠离子通道抑制剂。期待该领域有更多的新型药物来满足患者的临床需求。