火热的细胞治疗

由于细胞治疗的特殊性，自诞生之日起，一直是中国医院和药企追逐的热点之一。2014年开始，随着国际上肿瘤免疫治疗技术的突破性进展，一批聚焦于CAR-T（嵌合抗原受体修饰T细胞）等新一代细胞治疗的初创公司进入了人们的视野，受到医学界和投资界的关注。

CAR-T疗法挽救了美国女孩TomWhitehead的生命

这些初创公司包括法国公司Cellectis、美国公司Juno、Kite、Bellicum、bluebird等。与此同时，一些全球知名的跨国制药巨头也通过交易、合作或自主开发等多种方式涉足该领域，如诺华、施维雅、新基、GSK、强生、安进、德国默克、辉瑞。

火爆的CAR-T治疗，拥有全球最多的临床试验

2016年4月，全球知名生命科学市场咨询公司Evaluate旗下EPVantage发表文章称，在Clinicaltrails.gov上登记的在中国正在开展的CAR-T试验多达33个1。

2017年，诺华和Kite公司的两款CAR-T产品先后在美国获得批准上市，更是引爆了国内CAR-T的开发热情。

该年12月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的临床肿瘤免疫学报告“Comprehensiveanalysisoftheclinicalimmuno-oncologylandscape”称，来自136家不同公司和研究机构开发的162个CAR-T疗法药物正在开展临床试验，其中98个来自中国，由36家公司和研究机构公司，远超过排名第二的美国（22家公司，51个临床开发产品）。

笔者使用“CAR-T”和“TCR-T”为关键词在Clinicaltrails.gov上搜索，发现当前国内至少有139个CAR-T产品的临床试验正在进行中。另外还有至少4个TCR-T（T细胞受体T细胞治疗，另一种新型过继性细胞转移疗法）临床试验在开展。

除极少数（3个）研究用于艾滋病治疗外，其余均是用于肿瘤治疗。

国内有多少企业布局CAR-T疗法？

笔者综合Clinicaltrails.gov，CFDACDE申报数据以及网络公开数据，截至目前，至少有45家公司已经布局CAR-T领域，其中复星、药明康德和沈阳三生三家公司分别与Kite、Sorrento和Juno的国外CAR-T领军公司成立了合资公司进行开发。

这些公司中，有部分已经在国际上引起关注。

2015年3月25日，西比曼生物科技集团对外公布了两项CAR-T疗法的I期临床试验结果，因为该公司为纳斯达克上市公司，因而受到国际关注。其中，CART-CD20治疗7例化疗无效的晚期弥漫性大B淋巴细胞瘤（DLBCL）的I期研究（NCT01735604）结果显示，有效率高达75%。另一项CART-CD19治疗9例成年人、化疗无效、复发的急性B系淋巴细胞性白血病的I期研究（NCT01864889）总有效率为67.7%。

2016年4月8日，药明康德宣布与JunoTherapeutics成立合资公司药明巨诺，共同开展CAR-T和TCR-T疗法的研发和生产。2018年3月8日，药明巨诺宣布完成9000万美元A轮融资。虽然还没有公布任何临床试验情况，但两个重量级玩家的携手足以让市场期待。

2017年1月，复星医药宣布与美国另一家著名的CAR-T疗法公司KitePharma（2017年8月吉利德宣布收购Kite）成立合资公司复星凯特。去年底合资公司的生产基地已经建成，正在全面推进Kite获得FDA批准的CAR-T产品Yescarta在国内的技术转移和制备验证工作。

这些公司中，最据传奇色彩的是在香港上市的金斯瑞生物科技旗下的南京传奇生物。2017年6月5日，在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，南京传奇生物报告了LCBR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂的用于35例复发性或难治性多发性骨髓瘤的积极结果，惊艳世界。

当年12月21日，强生旗下的JanssenBiotech宣布与南京传奇达成合作，共同开发，生产和销售这个药物。

而此前不久，12月11日，该公司成为国内细胞疗法项目以药物进行监管后，首个提交临床申请的CAR-T项目。今年3月13日，金斯瑞发布公告称，南京传奇已经正在收到CFDA授出的临床试验批件，成为国内首家获得临床批件的CAR-T疗法公司。

安全性问题不容忽视

值得注意的是，CAR-T等新型细胞疗法一方面为严重难治性疾病提供了新的治疗策略和方法，另一方面，由于此类疗法的特定治疗机制和免疫原性，诱导快速而持久的临床免疫反应，可能伴随着独特的急性毒性反应，这些反应很可能是严重甚至致命的。一些早期的临床经验表明：细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性是与CAR-T细胞疗法相关的最常见的毒性。

2016年7月，因临床试验出现多名患者死亡，美国FDA暂停了Juno的CAR-T；哦啊批发JCAR015用于复发性或难治性B细胞急性淋巴白血病的II期研究。之后该公司不再使用化疗药物氟达拉滨进行预处理后，FDA解除了禁令。

但随后不久，11月该研究再次有四名患者出现脑水肿，其中三人死亡，该公司再次主动暂停了研究。

Cellectis的CAR-T产品也曾因患者死亡而被FDA暂停，另外Kite也出现过试验期间患者死亡事件。

在国内，之前细胞疗法的临床应用管理相对较为宽松。2009-2011年，细胞疗法规范化管理后，其临床应用由卫计委进行管理。

2015年，卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批，医疗机构被允许自行管理细胞疗法的应用。随后不久，发生了2016年的魏则西事件，卫计委立即暂停所有未经批准的第三种医疗技术的临床应用。

2017年，CFDA药审中心发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对细胞治疗技术的临床试验进行了规范，开启了细胞治疗按药品进行管理的新篇章。

今年3月，药审中心发布《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》，为按照药品研发的细胞治疗类产品提供了规范性文件和申报的路径。

CAR-T等新型细胞疗法是具有革新性的创新疗法，为肿瘤治疗带来突破性的进展。然而，随着越来越多的此类疗法产品进入临床，研究的安全性也不容忽视。

当前CAR-T疗法的最佳给药策略和治疗持续时间的选择仍然存在争议，在临床试验的开发中应不断综合各种风险因素进行分析评估，酌情调整试验设计，在获得获益的同时，尽量减少受试者可能承担的风险。