儿童严重感染相关性肝病

　　广义上来说，感染性肝病是由致病微生物或其成分，如外毒素或内毒素所引起的肝脏病变和功能损伤的一大类疾病。如果肝脏的致病微生物明确，通常直接冠以相应病名，如病毒性肝炎、巨细胞病毒性肝炎和肝结核病等。如果因肝外脏器的重症感染或全身性感染，如脓毒症引起肝脏病变，肝组织内通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分，如毒素或继发性肝循环障碍等机制导致肝功能障碍，乃至严重肝病。后者在成人称之为"全身性感染相关肝功能障碍"。由于儿童病例除全身性感染外，肝外脏器严重感染时易发生肝损伤，建议称之为"儿童严重感染相关性肝病"。目前，该类疾病尚缺乏儿童发病率的大样本临床研究。

　　1儿童肝脏的解剖生理特点

　　肝脏的重要特点之一是有门静脉和肝动脉双重血供。门静脉是肝脏的功能血管，将肠道吸收的营养物质和有毒物质输入肝脏进行代谢和加工处理；肝动脉是肝脏的营养血管，为肝脏供氧和提供其他器官的代谢产物。儿童肝脏的储血量和血流量相对多于成人，含氧量及对氧的需求量较高，故对各种病原和毒素更为敏感而更易受到损害。儿童肝脏功能尚不完善，必需酶合成能力低下，使其分解、合成、储存和解毒能力均有限，尤其是代偿能力不足时，肝损伤后易出现低蛋白血症和凝血酶原活性下降。儿童肝细胞再生能力较强，肝损害后较易恢复，加之儿童肝脏结缔组织发育不全，不易继发肝硬化。

　　2严重感染相关性肝病的主要发病机制和病理改变

　　2.1肝脏灌注不足和微循环障碍

　　2.1.1肝脏灌注不足

　　虽然肝脏有门静脉和肝动脉双重血液供应，但严重感染时全身血流重新分布，血流优先供应心、脑等重要脏器，门静脉及肝动脉血流也开始出现降低，导致肝脏灌注不足。

　　2.1.2肝脏微循环功能障碍

　　重症感染时释放的内毒素可引起白细胞和血小板黏附，聚集于肝窦壁或黏附于窦后静脉壁，导致肝窦内血流下降、细胞流速减慢阻塞血管及肝窦内皮细胞肿胀，从而导致肝脏微循环障碍，这也是肝损伤的重要原因之一。

　　2.2毒素作用与炎性反应

　　2.2.1内毒素对肝脏的损伤作用

　　内毒素可直接与肝细胞的细胞膜结合，导致肝细胞变性坏死；内毒素在早期可直接诱导肝细胞凋亡；内毒素还可以诱导促炎细胞因子的分泌从而间接导致肝细胞的炎性损伤。

　　2.2.2炎性反应

　　严重感染时细菌及其毒素可刺激肝巨噬细胞，一方面直接吞噬致病微生物及异物，清除内毒素，维持肝脏内环境稳定；另一方面，吞噬了大量病原微生物、内毒素或组织碎片的巨噬细胞通过"呼吸暴发"产生氧自由基等，可引起肝细胞及巨噬细胞自身损伤，同时还可产生多种促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子－α、白细胞介素－1(IL－1)等，导致肝细胞变性、坏死。此外，肝脏自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T淋巴细胞(NKT细胞)、CD8＋T淋巴细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞和肝细胞也参与促炎细胞因子的产生。

　　2.3胆红素和胆汁酸代谢紊乱

　　重症感染时胆红素及胆汁酸代谢紊乱主要涉及的机制：(1)溶血导致胆红素生成过多；(2)肝细胞功能障碍导致胆汁形成异常、肝内淤胆。革兰阴性和革兰阳性细菌感染可导致黄疸。在大多数脓毒症诱发的黄疸病例中，感染多在腹腔内，包括胆道感染、尿道感染或腹内脓肿等。也有报道肺炎、脑膜炎和细菌性心内膜炎等也可导致肝内胆汁淤积而引起黄疸。

　　2.4肝组织主要病理改变

　　儿童病例尚缺乏报道。Koskinas等[6]报道15例无肝病史的脓毒症成人患者，绝大多数生前肝功能异常，死后立即行肝穿刺，其肝组织主要病理改变包括：(1)肝门炎症11例，占73.3%；(2)小叶中心坏死12例，占80.0%；(3)小叶炎症10例，占66.7%；(4)肝细胞凋亡10例，占66.7%；(5)胆管炎/胆小管炎3例，占20.0%；(6)脂肪变性11例，占73.3%，累及5%～80%的肝实质。其肝病理类型为2种：(1)肝炎型肝损伤9例，占60.0%；(2)胆汁淤积型肝损伤和混合型6例，占40.0%。

　　3严重感染相关性肝病的诊断和分类

　　儿童严重感染包括全身性感染和肝外脏器严重感染如重症肺炎时均易发生肝损害，主要表现有肝大、肝酶升高、白蛋白降低、凝血功能障碍如凝血酶原时间(PT)延长和凝血酶原活动度(PTA)下降，可发生黄疸，一般为肝细胞性黄疸，亦可表现为胆汁淤积。有关儿童病例大样本报道较为少见。彭慧云等对110例严重脓毒症患儿的研究发现，有58例出现肝损伤，肝损伤发生率为52.7%，其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、黄疸、低蛋白血症和凝血功能障碍与儿童严重脓毒症的病死率有明显相关性。

　　目前，临床上尚缺乏儿童严重感染相关性肝病的诊断标准。2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南及2015年我国儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识，均将肝功能障碍的标准定为血清总胆红素约>70μmol/L(40mg/L)。

　　目前，临床上主要根据成人患者的临床表现，将全身性感染相关肝功能障碍分为以下2种类型。

　　(1)缺血性肝炎(hypoxichepatitis)：临床特点以血清转氨酶水平显著增高为主，大多数患者可无黄疸。其诊断依据有3条：①有心力衰竭、循环衰竭或呼吸衰竭等危险因素；②血清转氨酶水平暂时性显著增高(至少高于正常上限20倍)；③排除其他导致肝细胞坏死的可能原因。

　　(2)全身性感染相关胆汁淤积或黄疸：患者除有肝细胞功能损伤外，黄疸或淤胆为其主要表现。儿童病例临床以缺血性肝炎表现为多见。

　　4儿童严重感染相关性肝病的治疗

　　主要包括祛除病因(积极抗感染治疗)，治疗脓毒症及脓毒症休克，抗炎及营养支持，避免使用肝毒性药物，保肝、降酶、利胆和促进肝细胞再生，必要时应用人工肝支持系统等。

　　4.1抗感染治疗

　　一旦诊断为脓毒症，应在留取培养的标本后早期积极应用抗生素控制感染源。未明确感染菌前，可依据病史和临床表现经验性选择抗生素，明确感染菌后应依据药敏结果选用合适抗生素，抗生素的应用应足量，必要时可联用2种或多种抗生素。

　　4.2治疗脓毒症及脓毒症休克

　　严重感染多引起脓毒症，甚至脓毒症休克，因此，液体复苏和血管活性药物的应用极为重要。通过液体复苏达到最佳心脏容量负荷，应用正性肌力药物增强心肌收缩力，或应用血管舒缩药物调节适宜的心脏压力负荷，最终达到改善循环和维持氧供，从而减轻对各脏器如肝脏的损伤。

　　4.3抗炎及营养支持

　　严重感染时可引起多种炎性细胞因子释放，从而引起组织和脏器损伤，包括肝脏。适度合理的抗炎可减轻炎性细胞因子对肝细胞的损伤作用。肠内营养可增加营养物质吸收，有利于肝脏合成蛋白质，促进胆汁分泌与排泄，并维护肠道黏膜屏障，减少细菌和毒素易位和降低肠源性感染的可能。肠内营养困难者，应静脉补充足够的营养物质。

　　4.4避免使用肝毒性药物

　　应尽量避免使用或谨慎使用可导致胆汁淤积或有肝细胞毒性的药物。儿童常用的非甾体类消炎药对乙酰氨基酚有明显的肝损伤，应避免使用。此外，有些抗生素，如阿奇霉素、伏立康唑等应谨慎使用，必要时更换肝毒性小的同类药物或在应用肝保护药物的基础上使用。

　　4.5保肝、降酶、利胆和促进肝细胞再生

　　(1)还原型谷胱甘肽：可与氧自由基结合，保护和恢复肝细胞的功能。

　　(2)复方甘草酸苷：通过抑制花生四烯酸在起始阶段的代谢水平来保护肝细胞膜，抑制细胞色素C的释放，通过抑制磷脂酶A2的活性及抑制补体经典途径的激活而具有抗炎作用，抑制肝细胞凋亡。

　　(3)联苯双酯滴丸和双环醇片：联苯双酯主要降低ALT，可增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损害，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从而改善肝功能。双环醇可抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子和诱导型一氧化氮合酶等的表达和活性，抑制氧自由基和一氧化氮的生成，提高体内抗氧化物，如谷胱甘肽水平，以减轻炎症和氧化及硝化损伤、抑制肝细胞凋亡，从而稳定肝细胞膜、改善线粒体功能及保护肝细胞核DNA的结构和功能，达到抗炎保肝的作用。

　　(4)熊去氧胆酸：可促进内源性胆汁酸的分泌，另外具有细胞保护性、稳定线粒体膜、抗氧化和免疫调节作用，用于治疗肝细胞性胆汁淤积。

　　(5)考来烯胺(消胆胺)：是一种阴离子交换树脂，与胆汁酸结合形成络合物从粪便排出，减少肠道对胆汁酸的重吸收，可缓解或减轻胆汁淤积所致的皮肤瘙痒。

　　(6)促肝细胞生长因子：其可促进肝细胞等分裂和运动的作用，用于肝损害明显者。

　　4.6人工肝支持系统

　　利用血浆置换和血液吸附技术，将溶解在血液中炎性细胞因子或毒素吸附到具有丰富表面积的固态物质上，从血液中清除，同时补充凝血因子和白蛋白等，保持内环境的稳定。该方法多用于肝功能失代偿或肝衰竭患者的救治。

　　5严重感染相关性肝病的预后

　　大多数严重感染相关性肝损害较轻，易恢复，预后好。淤胆型肝病的病程更长。少数病例发生肝衰竭，可导致死亡。