硼替佐米旧称PS-341,是第一个批准进入临床的静脉注射用蛋白酶体(proteasome)抑制剂。商品名:万珂?VELCADE?。本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗;本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。
硼替佐米由千年制药(Millennium)开发,首先于2003年5月13日获FDA批准,由千年制药(2008年被武田收购)在美国上市销售,由强生(杨森)在欧洲和日本上市销售。
据统计,MM的发病率是十万分之二左右,是第二大血液疾病,在硼替佐米之前,治疗该种疾病的主要药物是烷基化试剂美法仑(Melphalan)和泼尼松(Prednisone),且仅有延长生存期的效果,无治疗效果。与之相对硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂在一项192人参与的临床2期研究中以35%的高应答率成为治疗该类疾病的新希望,硼替佐米在随后还扩增了套细胞淋巴瘤适应症。
目前在中国范围内销售该药的企业有很多,包括西安杨森、成都通德、辰欣药业、一心制药、海南锦瑞、杭中美华东制药、哈药集团、湖北宏中药业、江苏奥赛康、江苏豪森、江苏先声、连云港润众、齐鲁制药、山东罗欣药业、山东新时代、上海创诺、神隆医药、苏州立新制药、伊藤药业、浙江海正、正大天晴、重庆医药。
下图是武田制药和强生2012至2016年的财务报告内统计的硼替佐米销售情况。
过去二十几年间蛋白酶体抑制剂一直被广泛研究,许多合成或天然抑制剂均接受过测试,结构以二肽和三肽为主。最早报道的抑制剂是MG132(2),包含有醛的活性部分可以可逆的与蛋白酶体活性位点苏氨酸结合,但是MG132(2)的选择性较差。用乙烯砜更换活性部分,ZL3VS以非可逆的与靶点结合,当更换为硼酸时(4)极大的提升了药效和选择性。(5)是在动物实验中发现口服活性的蛋白酶体抑制剂。
硼替佐米是一种肽类似物,合成起始于商品化的频哪醇硼酸酯16,与现场生产的二异丙基氨基锂(LDA)反应得到中间体18,在路易斯酸催化条件下发生重排反应得到分子17,实验过程中发现在体系内加入0.5-1.0当量的氯化锌可以有效降低产物的差向异构现象,分析原因是现场生成的氯化锂起到一定作用。分子17与LiHMDS发生取代反应得到分子19,最后经脱硅作用在TFA中处理重结晶,可以得到很高的光学纯度(dr>97:3)。
具有手性的盐20在多肽偶联剂TBTU条件下与21发生偶联反应得到分子22。分子22在乙酸溶剂条件下通入氯化氢(gaseous.HCI)气体脱去Boc保护得到分子23,并以盐的形式结晶出来,纯化之后与2-吡嗪甲酸24偶联得到分子25,所使用的偶联试剂依然是TBTU。最后,用异丁基硼酸酯在酸性条件下置换出频哪醇硼酸酯16,16可以继续在下一个反应循环中使用。这条路径总产率(>99%w/w)35%。
分子的成药状态直接关系到药物的活性,烷基硼酸的不稳定性以及温和条件下易成酸酐的属性严重影响该分子的成药性,能够合成和长时间储存分析纯的烷基硼酸因此显得尤为重要。
为了突破这一局限,酸酐分子26在D-甘露醇的水溶液里低压冻干得到分子27,分子27相对分子26在储存方面更稳当,并能够储存在盐水当中。
鼻咽癌,肺癌,乳腺癌,多发性骨髓瘤,白血病。
健客价: ¥80本品增强免疫功能,用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其它实体瘤患者。
健客价: ¥80适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。
健客价: ¥32本品可增强免疫功能,用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其他实体瘤患者。
健客价: ¥80本品可增强免疫功能,用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其他实体瘤患者。
健客价: ¥85本品可增强免疫功能,用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其它实体瘤患者。
健客价: ¥85本品增强免疫功能,用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其它实体瘤患者。
健客价: ¥50本品为非甾体抗炎药。临床可用于下列情况。 1、镇痛、解热:可缓解轻度或中度的疼痛,如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛,也用于感冒和流感等退热。本品仅能缓解症状,不能治疗引起疼痛和发热的病因,故需同时应用其他药物对病因进行治疗。 2、抗炎、抗风湿:为治疗风湿热的常用药物,用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降,但不能去除风湿热的基本病理改变,也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。 3、关节炎:除
健客价: ¥3本品为非甾体抗炎药。临床可用于下列情况。1. 镇痛、解热:可缓解轻度或中度的疼痛,如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛,也用于感冒和流感等退热。本品仅能缓解症状,不能治疗引起疼痛和发热的病因,故需同时应用其他药物对病因进行治疗。2. 抗炎、抗风湿:为治疗风湿热的常用药物,用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降,但不能去除风湿热的基本病理改变,也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。3.关节炎:除风
健客价: ¥4阿司匹林对血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林肠溶片适应症如下:降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险预防心肌梗死复发中风的二级预防降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险动脉外科手术或介入手术后,如经皮冠脉腔内成形术(PTCA),冠状动脉旁路术(CABG),颈动脉内膜剥离术,动静脉分流术预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞降低心血管危险因素者(冠心病家族史、
健客价: ¥15平肝熄风、安神化痰。用于轻中度小儿多发性抽动症属中医肝风内动挟痰证者。症见头、颈、五官或肢体不自主抽动,喉中发出一场声音,烦躁易怒,多梦易惊,射洪苔白腻,脉弦滑等。
健客价: ¥140养心安神,抑风。用于龙失调引起的风入命脉,神经官能症,神昏谵语,多梦,耳鸣,心悸颤抖,癫狂,哑结。
健客价: ¥34活血化瘀,活络通脉,改善脑梗塞、脑缺血功能障碍,恢复缺血性脑代谢异常,抗血小板聚集,防止脑血栓形成,改善微循环,降低全血粘度,增强颈动脉血流量,主要用于心脑血管栓塞性病症,主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语骞涩、偏身麻木。
健客价: ¥30.5镇惊,安神,行气。用于心慌气短,心神不安,气血淤滞,胸肋刺痛等。
健客价: ¥50本品主要用于抑制血小板聚集,减少动脉粥样硬化患者的心肌梗塞、暂时性脑缺血或中风发生。同时可用于镇痛,消炎,解热,抗风湿。详见说明书。
健客价: ¥21用于防治血栓栓塞,降低心肌梗塞、脑血栓的形成以及慢性心绞痛的治疗;也可用于外科手术后的心瓣膜病及人工瓣膜手术后原发性、复发性血栓静脉炎等。
健客价: ¥23抗血栓:本品对血小板聚集的抑制作用,可防止血栓形成,临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉痿或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定性心绞痛。
健客价: ¥16补肝益肾,养血安神。用于肝肾不足所致的头痛眩晕,心悸不宁,失眠多梦、健忘。
健客价: ¥16抑制下述情况时的血小板粘附和聚集:1.不稳定性心绞痛(冠状动脉血流障碍所致的心脏疼痛);2.急性心肌梗死;3.预防心肌梗死复发等。
健客价: ¥4.6用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
健客价: ¥20抗血栓:本品对血小板聚集有抑制作用,可防止血栓形成,临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。
健客价: ¥9抑制下述情况时血小板粘附和聚集: 1.不稳定性心绞痛(冠状动脉血流障碍所致的心脏疼痛); 2.急性心肌梗塞; 3.预防心肌梗塞复发; 4.动脉血管的术后(动脉外科手术介入后如主动脉冠状动脉静脉搭桥术,PTCA); 5.预防大脑一过性的血流减少(TIA;短暂性脑缺血发作)和出现早期症状(如面部或手臂肌肉一过性瘫痪或一过性失明)后预防脑梗塞。
健客价: ¥10本品为非甾体抗炎药。临床可用于抗血栓:本品对血小板聚集有抑制作用,可防止血栓形成,临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。
健客价: ¥7.7单纯原发性高尿酸血症以及痛风性关节炎非发作期。
健客价: ¥23