流感及其预防与治疗用药

　　一、流感的流行病学、病死率与致死率特征

　　随着近年来流感的发病日益呈现出流行趋势，其死亡率与病死率逐年升高。在典型的流感病毒季节，该病毒可使5%~10%的人群受感染，从而造成沉重的社会与医疗负担。根据世界卫生组织的《2010年全球疾病负担研究》，2010年，流感病毒共导致全球范围内50.79万人死亡（Lozano）。

　　流感病毒对儿童的感染率最高，年龄≤18岁的人群中，每年约有30%易受流感病毒感染（Antonova）。Antonova等人对相关流行病学文章研究进行系统性评价与META分析后认为，英国年龄≤12个月的足月儿中流感病毒的年度发病率为62/1000人，而年龄≤13岁的儿童中流感病毒的年度发病率为167/1000人。美国流感病毒相关性儿科死亡率监测系统在2011年与2012年每年的流感病毒季节收到35例儿童死亡病例报告，而2009年与2010年每年流感病毒季节则收到282例儿童死亡报告。然而，对2003年9月至2010年10月间儿童死亡证明进行的一项研究表明，相同时段内的实际流感病毒致死病例平均比报告值高1.8倍（Wong）。

　　在美国，流感是年龄≥65岁老年人的第六位死亡原因，是所有人群的第七位死亡原因，每年导致22.6万人住院），另有4.9万人死于流感相关的疾病。据美国疾病控制与预防中心（CDC）于2017年4月5接受咨询时而给出的估算结果，2010年~2014年间，美国每年因流感相关疾病而死亡的病例数从1.2万（2011~2012流感季）到5.6万（2012~2013年流感季）不等。2011年，流感与肺炎共导致5.37万美国人死亡。

　　二、已上市的流感的预防与控制药物

　　（一）流感的预防用药

　　抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗，但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药，而不能替代疫苗接种。共有4种药物获准用于流感的化学预防，包括M2抑制剂（金刚胺与金刚乙胺）与神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦与扎那米韦）。M2抑制剂与神经氨酸抑制剂用于流感化学预防时的有效率均为70~90%，然而近年来随着M2抑制剂的耐药性日益严重，美国不再推荐该类药物用于流感的化学预防。欧洲各国根据自身特点针对抗病毒预防而制定的推荐与反对意见存在较大差异。然而，流感病毒疫苗、手术口罩或呼吸器与整体良好的卫生条件一直是流感预防的一线策略。

　　目前，获批的季节性流感疫苗共分为3种，分别是灭活病毒疫苗、减毒活病毒疫苗和重组HA疫苗。这些疫苗一般都是多价的，其多价组分下含有计算机预测的下个季节可能爆发的A型流感与B型流感的HA蛋白组分。国外已经上市的代表性流感疫苗如表1所示。

　　表1国外已经上市的代表性流感病毒疫苗

　　根据药智数据，国内上市的国产与进口疫苗分别如表2-1与2-2所示。

　　表2-1国内上市的国产流感疫苗

　　表2-2国内上市的进口流感疫苗

　　流感疫苗是第一类疫苗，即国家免费向公民提供，且强制接种的疫苗。根据CFDA于2017年7月发布的《2016年生物制品批签发年报》，单上海市食品药品检验所就签发流感病毒裂解疫苗一个品种的19批，满足216万人的接种需求。

　　（二）流感的治疗用药

　　甲型H1N1流感与甲型H5N1流感的治疗靶点如图1与图2所示。

　　图1甲型H1N1流感药物治疗靶点

　　图2甲型H5N1流感药物治疗靶点

　　流感病毒通过内吞作用进入其宿主细胞，而后病毒膜与核内体膜融合，内部病毒蛋白解离，RNA再将基因组转送至宿主细胞的胞浆内，并通过出芽的方式将子代病毒从宿主细胞内释放出来。

　　病毒的糖蛋白血凝素是病毒颗粒表面的同源三聚内组装的由550个氨基酸构成的多肽，该多肽首先与细胞表面含有唾液酸的受体相结合，而后病毒即被核内体所摄取。糖蛋白血凝素在pH值达5~6时，改变其构象，暴露出其称之为“融合肽”的保守区域，从而使得病毒膜与核内体膜的融合，并将病毒内容物释放至细胞内。四聚体跨膜蛋白神经氨酸酶具有子代病毒有效释放所需的酶促活性。另一种膜蛋白M2是与病毒进入宿主细胞后的解离过程有关的一种质子泵。已上市的抗流感药物即主要作于以上两个靶点，如表2所示。

　　表2已上市的抗感染病毒药物

　　国内已上市的抗流感病毒药物及其市场信息如表3所示。

　　表3国内上市的抗流感病毒药物

　　品种点评

　　M2抑制剂类

　　金刚烷胺与金刚乙胺属于相对较老的抗流感病毒药物，虽然此两种药物的单方制剂均是OTC，然而多种OTC复方感冒药药物中均含有金刚烷胺作为其活性成分之一，比如感康（复方金刚烷胺片）以及儿童感冒药“好娃娃”（小儿氨酚烷胺颗粒）、“优卡丹”（小儿氨酚烷胺颗粒）与“迪龙”（氨金黄敏颗粒）等。CFDA曾经指出，一岁以下的婴儿禁用含有金刚烷胺的OTC药物。该类药物的不良反应主要表现发生于神经系统，包括神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等，不建议单独使用金刚烷胺或金刚乙胺预防或治疗甲型流感病毒感染。

　　目前金刚烷胺已有的单方制剂厂家数量已经过多，根据Pharmarket数据库信息，2016年全国147个重点城市样本医院内金刚烷胺单方制剂的用药金额仅为123.01万元，同比增长54.68%（图3），且只有片剂的记录，厂家构成情况如图4所示。

　　图3样本医院内金刚烷胺单方制剂用药金额变化情况

　　图42016年样本医院内金刚烷胺单方制剂用药金额的厂家分布情况（单位：万元）

　　虽然样本医院内金刚烷胺单方制剂的用药金额相对较少，但由于如前所述的多种OTC复方药物均含有金刚烷胺作为其活性成分之一，因此，金刚烷胺的用药量可能远大于样本医院内所示的结果。

　　同样根据Pharmarket数据库，2016年全国147个城市样本医院内金刚乙胺方单方制剂的总用药金额为490.49万元人民币，同比下降21.97%（图5），其中各剂型与厂家的分布情况分别如图6与图7所示。

　　图5样本医院内金刚乙胺单方制剂用药金额变化情况

　　图62016年样本医院内金刚乙胺单方制剂用药金额的剂型分布情况

　　图72016年样本医院内金刚乙胺单方制剂用药金额的厂家分布情况

　　神经氨酸酶抑制剂

　　奥司他韦和扎那米韦均是目前推荐的流感预防与治疗用药，也均是处方药。但最近有也报道质疑其治疗效果，因此两种药物仅仅延缓了流感症状的发作时间，并没有减少对于流感传播和发病更为重要的并发症。

　　奥司他韦是口服剂型，可用于预防和治疗所有重症或病情恶化的患者（包括妊娠期妇女和婴幼儿），最常见的不良反应是恶心、呕吐和头痛，与食物共同服用也许能改善其胃肠道耐受性。精神症状包括自我伤害和谵妄。吸入用扎那米韦作为奥司他韦的替代制剂，亦可用于重症或疾病进展的患者，可出现支气管痉挛，有潜在气首疾病的患者禁用扎那米韦。

　　根据Pharmarket数据库，2016年全国147个重点城市样本医院内奥司他韦用药金额为2.54亿元人民币，同比增长87.07%（如图8所示）。2016年样本医院内奥司他韦用药金额的剂型与厂家分布情况分别如图9与图10所示。

　　图8样本医院内奥司他韦用药金额变化情况

　　图92016年样本医院内奥司他韦用药金额的剂型分布（单位：亿元人民币）

　　图102016年样本医院内奥司他韦用药金额的厂家分布（单位：亿元人民币）

　　就帕拉米韦就国内申报而言，根据药智网数据库，中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所最早于2007年提出了Peramivir（中文名：帕拉米韦）三水合物原料药与氯化钠注射液的临床申报，由于当时帕拉米韦尚未在全球任何国家或地区上市，故属于1.1类化药，后分别由浏阳凯新制药有限公司与广州南新制药有限公司于2011年12月提出原料药与含氯化钠注射液的上市申请，并经特殊审批程序于2013年4月同时获准上市。

　　虽然北京法马苏提克咨询有限公司于2011年4月提出了帕拉米韦静脉注射液的进口临床申请，且于2012年8月获临床试验许可，但无进一步的信息。

　　另据药智网数据库信息，2011年2月以后按申报帕拉米韦且获得临床试验许可的国内企业包括：江苏恒瑞医药股份有限公司、北京百旺盛合药物技术有限公司、天津泰普药品科技发展有限公司、杭州锐思医药科技有限公司、重庆礼邦药物开发有限公司。

　　三、上市前或Ⅲ期临床试验价段的流感预防与治疗用药

　　（一）预防用疫苗

　　获批准但尚未上市与尚处于Ⅲ期临床试验价段的流感疫苗，分别如表3-1与3-2所示。

　　表3-1获批准但尚未上市的流感疫苗

　　表3-2尚处于Ⅲ期临床试验价段的流感疫苗

　　（二）治疗用抗病毒药

　　1.Favipiravir

　　Favipiravir是由日本Toyama公司原研的病毒RNA聚合酶口服抑制剂，抑制病毒的复制。该药于2014年获日本的条件性许可，商品名Avigan，但必须根据日本厚生劳动省的指令生产销售。

　　2.BaloxavirMarvoxil

　　BaloxavirMarvoxil结构式如下所示。

　　本品是由日本盐野义制药株式会社开发的一种帽子依赖性核酸内切酶抑制剂，是一种前药，正在进行用于预防成人与儿童甲、乙型流感的Ⅲ期临床试验。

　　2015年，baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的Sakigake（先驱）药物。2016年，盐野义将该药在日本与台湾以外地区的开发权转让给了罗氏制药。

　　BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，该专利尚未进入中国。

　　3.Celecoxib

　　Celecoxib，塞来昔布，是一种常用的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂类药物，临床上用于治疗骨关节炎与类风湿性关节炎等疾病，目前香港大学正在进行塞来昔布用于治疗严重流感的Ⅲ期临床试验。

　　4.Nitazoxanide

　　Nitazoxanide，硝唑尼特，是由Romark公司于1996年推出的抗原生动物药，用于治疗12月至11岁大的儿童因隐孢子虫或蓝氏贾第鞭毛虫所致的腹泻。而Romark在进行硝唑尼特用于治疗急性非复杂性流感的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

　　四、总结与展望

　　三价灭活疫苗与减毒活疫苗在健康成年人和儿童中已经分别实现了60%与83%的免疫率。然而这些疫苗面对新的流感病毒流行时，作用十分有限，并且对老年人的免疫效果也非常低下。流感疫苗应能够保护所有年龄段的人群，特别是易感人群。理想的新型疫苗应能够增强免疫反应的幅度，其生产和复制不依赖于鸡胚，在短期内可大量生产，还适用于所有的流感病毒亚型，并不需要每年接种。

　　而就抗流感病毒药物而言，目前可供患者选择的此类药物数量相对较少，而且今后几年内可能上市的新药也廖廖无几，因此仍然有巨大的临床需求有待满足，庞大的市场空白有待填补。