血清胆碱酯酶在肝病诊疗及转归中的应用价值

　　血清ChE作为肝脏功能状态的独立因素应用临床时间较长，但血清ChE的变化未引起大部分临床医生在肝病诊治过程中的足够重视，缺乏对ChE的整体、关联、前瞻性分析，作者结合近年来血清ChE对肝病的诊断、病情发展及预后评估相关研究作一综述。

　　一、ChE的生物特性

　　人体内的ChE分为两种：一种为乙酰ChE，又称真性ChE，主要分布于中枢神经系统的灰质、红细胞内，仅水解胆碱脂类，支配肌细胞的交感神经节的运动神经终板；本文所提到的ChE是指丁酰，又称假性ChE，是含数分子唾液酸的糖蛋白，由4个亚基组成的四聚体，主要分布于肝、胰、心、肠和血浆，主要水解胆碱脂类、苯甲酰胆碱、丁酰胆碱和烷基脂类等，可以和有机磷结合，并且参与某些药物在体内的代谢过程，还有促进细胞生长的作用。乙酰ChE和乙酰受性别、年龄、体质量等影响，变异系数可达10%～40%，而同一个体内两种ChE较为稳定，变异系数约为10%～15%。单克隆及多克隆免疫实验证实，血清中主要以假性ChE为主，乙酰ChE含量极低，故临床上测定前者更有意义。

　　二、血清ChE与肝脏合成功能关系

　　肝脏功能复杂多样，且有强大的储备和代偿功能，是体内主要的消化器官、解毒器官、免疫器官，维持着体内碳水化合物、蛋白质、脂质、维生素的合成代谢。例如肝脏是合成Alb和某些凝血因子的唯一场所，肝功能下降时，Alb及与肝脏合成相关的凝血因子减少，临床可出现出血性表现以及低蛋白血症；肝细胞受损时，肝脏对胆红素的摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致非结合胆红素潴留于血液中，同时因结合胆红素无法正常排入细小胆管，反流入肝淋巴液及血液中，导致黄疸的发生。应用敏感的血清学指标来反映肝脏的合成功能，对临床诊断、治疗和判断预后具有指导意义。

　　肝脏是合成血清ChE的唯一场所，其合成后立即释放入血，因此血清CHE的浓度通常能够反映肝脏的合成功能。血清ChE的半衰期为8～12d，Alb的半衰期为15～19d，故在评价肝细胞蛋白质合成功能方面，血清ChE更为灵敏。研究发现，血清ChE合成速度与血浆Alb浓度存在一定相关性。在慢性肝病患者中，血清ChE活性与Alb水平同时降低；而在对肾病综合征患者的研究中，血清Alb降低，ChE活性反而升高，提示二者的生物合成受同样的调节途径控制，但这种调节机制仍有待基础研究的突破。

　　三、血清ChE与肝功能评价相关指标的联合应用

　　（一）血清ChE与血清Alb比较

　　血清Alb是临床观察患者肝损伤及营养状态最常用的指标之一，由肝实质细胞合成，是血浆中含量最多的蛋白质。从肝实质细胞合成ChE和Alb分析，血清ChE半衰期明显短于Alb，在血浆中的反应比Alb的变化更为敏感。当肝细胞轻度损伤时，血清Alb不出现临床意义的改变，故在肝损伤中晚期或者程度较重时，血清Alb水平才可下降。从检测影响因素来看，Alb测定更易受到黄疸、脂血、溶血的影响，也易受到治疗因素影响，输注外源性Alb可在短期内提高血清Alb水平，从而掩盖肝损伤的真实情况。血清ChE很少受到上述因素影响，因此血清ChE检测更能早期、灵敏、准确地反映肝脏受损程度，较血清Alb测定更有优势。在肝病临床研究中，肝炎患者肝细胞发生变性、坏死，炎症程度分级越高，肝细胞合成ChE越少。有研究对肝硬化患者进行相关检测发现，ChE活性测定在反映肝细胞的合成能力与病情严重程度方面明显优于血清Alb。中华医学会肝病学会已将血清ChE纳入肝炎后肝损伤严重程度评分中。在一项比较急性肝炎组、慢性肝炎组、肝硬化组的研究中发现，血清ChE在肝硬化组全部降低，进一步分析ChE＜1800U/L时，病死率明显增高，在治疗过程中血清ChE逐渐升高的患者病情好转，而持续降低者病情往往加重，因此临床工作应提高血清ChE水平的重视程度，肝硬化和重症肝炎患者ChE＜1800U/L可作为一个危险的信号，提示预后不良。

　　（二）血清ChE与血清PA、TBA、PT对肝功能的联合评价

　　血清前白蛋白（PA）是一种急性时相应答蛋白，主要存在于血液中的运输蛋白，血清PA在肝实质细胞合成，半衰期短，多数报道为1.9d。如果肝脏受损、肝脏合成减少，则可以在外周血中快速检测到PA浓度的变化，因此血清PA可以作为肝脏合成功能早期变化的敏感指标。研究发现，肝硬化失代偿期血清PA为代偿期患者的一半，失代偿期肝硬化患者血清PA＜100mg/L者占90%，而处于代偿期内的患者血清PA＜100mg/L者仅占15%，表明血清PA在肝硬化失代偿期患者中下降更明显，提示血清PA能很好的反映肝损伤的严重程度，在鉴别肝硬化代偿期和失代偿期中有较大的临床意义。但多变量分析研究表明，血清PA对肝损伤程度的判定欠佳。在临床应用中，一些常见情况可改变血清PA，如外源性糖皮质激素或非甾体类抗炎药物可引起PA升高，血管通透性增加、胸腹水等可导致血清PA下降。

　　血清TBA由肝脏合成和分解，通过肠肝循环维持人体TBA相对稳定，是唯一可同时反映肝脏细胞的分泌功能、合成功能、肝细胞损伤等方面的血清总指标。肝损伤时，肝细胞对胆汁酸的摄取减少而发生代谢障碍，使血清TBA水平显著升高。血清TBA在肝纤维化的研究中有重要意义，且与肝细胞受损呈正相关，尤其是肝硬化失代偿期，患者其他功能指标恢复正常时，血清TBA仍处在较高水平。虽然血清TBA检测在肝硬化预后的判定中也有重要价值，但胆道系统、肠道系统疾病对TBA吸收的影响较大，临床诊断时应加以注意。

　　PT是反映外源性凝血途径的功能指标，参与该途径的凝血因子均在肝脏合成，而且都依赖维生素K，肝硬化尤其是失代偿期患者由于肝功能减退，加之胆汁排泄障碍影响维生素K的吸收，使上述凝血因子合成减少，导致PT延长。

　　（三）血清ChE检测对CTP分级、MELD评分的补充价值

　　CTP分级是国际上应用最广泛的评估肝硬化、肝衰竭患者的肝病严重程度方法，并一直用作手术方法的选择和预后评估的依据。其优点在于评价较为客观，相关指标为常规检查，数据易取得，计算方便，且考虑了门静脉高压等并发症对病情的影响。有研究通过CTP与多种肝病评分系统的对比发现，CTP评分能更好地预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血短期内的结局。但传统的CTP分级存在局限性，如腹水、肝性脑病存在主观因素，精确性不强，同一分级内的患者病情可能差别很大，不能区分病情轻重，生化指标中如Alb易受人为因素影响，且PT在不同实验室差别很大。MELD评分是建立在大量统计学数据基础之上，且纳入血清肌酐指标兼顾晚期肝硬化中并发肝肾综合征，与CTP分级相比，MELD对病情的严重程度判定更加精确、客观。有研究表明，MELD分值＜9分终末期肝病患者3个月病死率为1.9%，而MELD分值＞40分者为71.3%，据此MELD评分在预测终末期肝病患者的短期死亡风险方面优于CTP分级。但MELD评分仍存在缺陷，评分中使用的血清肌酐、PT、胆红素易受患者自身其他因素如胆道疾病、肾脏疾病、低钠血症、血脂等多因素影响，且MELD分级中未考虑门静脉高压对患者病情的影响。

　　血清ChE是一个评估肝脏储备功能极为敏感、稳定的指标，不易受抗凝剂、黄疸、输注Alb以及临床输血等因素的影响。有学者研究认为血清ChE可替代Alb作为CTP分级指标，原因是血清ChE较Alb能更准确反映肝硬化患者的肝脏合成功能，对及时准确地评估肝硬化患者的CTP分级情况以及肝脏的储备功能方面较Alb有更重要的指导意义。ChE联合CTP分级有助于提高临床对肝硬化病情的判断，有必要将血清ChE纳入评分系统。血清ChE与MELD评分联合应用，可减少肝外因素造成的MELD评分误差，提高其对肝脏储备功能评价的精准度，对肝病患者的预后判断具有重要价值。

　　四、ChE测定的影响因素

　　血清ChE测定的影响因素小，但临床诊疗过程中仍需考虑。血清ChE男性比女性高10%～15%，其受妇女月经期影响波动较大，妊娠期妇女可出现ChE活性轻度下降，绝经后妇女则比相同年龄的绝经前妇女高15%，新生儿ChE活性约为健康成人的50%，之后随年龄逐渐升高，个体间差异还可能与体质量、身高有关。某些抑制剂对ChE有抑制作用，例如生物碱（吗啡和毒扁豆碱）、枸橼酸盐、氟化物等。影响血清ChE的疾病除肝病外，还有有机磷农药中毒、老年痴呆症。近年来研究发现，脑卒中、慢性心力衰竭、全身炎症反应综合症等也与ChE关系密切；机体处于负氮平衡时，合成原料减少也会导致ChE下降；临床大量补液治疗，如抗休克治疗时，血液稀释可导致血清ChE下降。

　　五、总结及展望

　　血清ChE能够早期反应肝功能储备情况，与肝病严重程度有很好的相关性，是判断慢性肝病转归的良好指标。血清ChE在肝硬化患者中下降明显，可作为早期肝硬化诊断的血清学指标。原发性肝癌患者ChE显著下降，研究肝癌介入术前术后患者ChE的变化，通过受试者工作特征曲线分析发现ChE作为预后判断的敏感度和特异度较高，是否可纳入肿瘤标志物以提高肝癌早期诊断率及术后评估值得进一步研究。近年来，随着医学技术水平的发展，ChE的研究和临床应用得到广泛关注，由于其本身受其他因素影响小，稳定性好，未来可作为预测临床相关疾病病情发展和预后的重要指标之一。