类抗体支架蛋白类药物研发现状盘点

　　2017年5月初，阿斯利康公司宣布与德国Pieris制药达成呼吸领域项目合作，阿斯利康使用后者的专有Anticalin平台开发吸入药物治疗哮喘，阿斯利康将支付首付款和近期里程碑付款总计5750万美元，Pieris将获得总计里程碑和最终商业化付款可达21亿美元，包括销售分成。基于协议，Pieris将在2017年推进其临床前项目PRS-060进入I期临床，该项目是靶向IL4Ra的哮喘候选药物。

　　2017年6月，总部位于英国剑桥的生物制药公司BicycleTherapeutics宣布获得诸多重量级投资者总额5200万美金的B轮融资，用于继续开展双环肽类药物针对不同类型癌症的临床研究。

　　类抗体支架蛋白简介

　　自上世纪80年代起，抗体药物逐渐成为生物制药产业增长最快的领域。从1986年首个抗体药开始，截至2017年上半年，FDA共批准了70个抗体药，其中2017年至今就有8个抗体药物获批上市。抗体药市场在30年间急速增长至870亿美元。抗体药物的优势主要体现在高度特异性、多样化以及靶向专一等方面，然而随着基础研究与临床实践的不断深入，其天然局限性也越发明显，表现在以下几个方面：

　　①抗体体积较大，对组织、实体瘤等穿透性较差；

　　②抗原结合部位，即Fv区域如果较小，往往会导致轻重链的结合不稳定，同时也使得重组表达步骤过于困难，制约了其应用范围；

　　③Fv区域由轻重链的六个抗体可变区组成，在制备全合成抗体库时，往往无法同时变化六个可变区，其结构多样性受到限制；

　　④糖基化的抗体药物需要在昂贵的真核细胞株内培养，其优化和发酵过程漫长；

　　⑤现有的知识产权法律法规，对抗体药物进行了过度保护，限制了非专利人或实体对同类抗体的进一步开发。

　　基于上述种种不足，寻找类抗体支架蛋白药物(antibody-likescaffolddrug)或非抗体支架蛋白药物(non-antibodyscaffolddrug)逐渐成为新的基础研究热点和技术创新点。理想的非抗体大支架蛋白一般具有较小的体积(20-200残基，一般抗体残基数超过1500)，致密且热稳定的结构，以及可变的表面区域。在过去的十几年里，已有接近50种非抗体生物大分子支架被发现，并被证明可以通过加工获得与天然不同的生物活性，如下表所示。

　　类抗体支架药物研发现状

　　类抗体支架蛋白的应用前景广阔，既可以在基础研究中发挥重大作用，又能应用于临床诊断与治疗。与传统的抗体药物相比，它具有很多明显的优势，包括低成本、胞内高稳定性、弱免疫效应以及口服吸收等重要性质，已成为药物研发的热点领域之一。目前该类药物研发管线前进较为缓慢，但不乏亮点；其中向临床研究推进较快的几类分子结构及具体药物信息如下表所示。

　　Kunitzdomain

　　蛋白分子所包含的抑制蛋白降解酶功能的活性结构域，或者说蛋白酶抑制剂，通常由50-60个氨基酸构成富含二硫键的α-β折叠结构域，分子量约6kDa。常见的Kunitz类型蛋白酶抑制剂有aprotinin(bovinepancreatictrypsininhibitor，BPTI)，阿尔茨海默病淀粉样蛋白前体(APP)及TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)。

　　迄今为止，仅有一种类抗体支架药物Kalbitor获得批准上市，归属于Kunitz结构域类别。Ecallantide由Dyax公司(2015年被Shire公司收购)研发，于2009年11月27日获得美国FDA批准上市，商品名为Kalbitor。Ecallantide是一种血浆激肽释放酶抑制剂，与血浆激肽释放酶结合并阻断其结合位点，从而抑制HMW激肽原向缓激肽的转化。该药用于治疗12岁及以上患者遗传性血管性水肿。Kalbitor是一种皮下注射液，每瓶含10mg/mLecallantide，推荐剂量为每次30mg，分三次注射。