中枢神经系统知名药企灵北制药的上市及在研药品浅析

　　丹麦灵北(Lundbeck)公司是一家专业从事精神疾病和神经系统疾病的全球性制药公司。公司专注抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森及精神分裂症类药物开发。2016年公司销售收入达156亿丹麦克朗(约合25亿美元)。本文将对Lundbeck上市及在研产品进行盘点。

　　Brexpiprazole

　　依匹哌唑(Brexpiprazole)是由Lundbeck和Otsuka(大冢制药)共同开发中枢神经系统药物，用于治疗精神分裂症和抑郁症。美国FDA于2015年7月批准该药用于治疗精神分裂症和作为一种辅助药物治疗重度抑郁症。灵北官网显示，2016年依匹哌唑为公司带来约1.3亿美元收入。

　　依匹哌唑是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备D2受体部分激动外，还具备D3受体部分激动作用(可改善病人的认知功能)、5-HT1A部分激动作用和5-HT2A部分拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。

　　Vortioxetine

　　沃替西汀(Vortioxetine)由Lundbeck和Takeda(武田制药)联合研发，于2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。该品种为Lundbeck公司2016年度财报贡献约1.7亿美元。

　　沃替西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的5-HT浓度发挥抗抑郁作用，与其他SSRIs或SNRIS相比，沃替西汀对NA和DA几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。

　　Escitalopram

　　艾司西酞普兰(Escitalopram)由Lundbeck和ForestLaboratories(森林制药)共同开发，其酒石酸盐2002年首次在美国上市。2016年，该品种为Lundbeck带来约4亿美元收入。

　　艾司西酞普兰为外消旋西酞普兰(Citalopram)的左旋对映体，其作用机制是增进中枢神经系统5-HT能的作用，抑制5-HT再摄取。其抑制5-HT再摄取能力是外消旋体西酞普兰的两倍，是右旋异构体的100倍。

　　Citalopram

　　西酞普兰(Citalopram)是Lundbeck研制的具有选择性的5-HT再摄取抑制剂，其对5-HT再摄取抑制的相对选择性在同类药物中最高。西酞普兰于1989年在丹麦首次批准上市，1990-1996年依次在芬兰、瑞士、瑞典、英国、德国等63个国家上市，1998年7月17日美国FDA批准西酞普兰(Celexa)在美国上市。自上市至2000年，西酞普兰成为美国市场销售增长最快的抗抑郁药，1998年销售额为4000万美元，1999年上市为3.34亿美元，2000年达到7.37亿美元，列所有畅销药的第32位。西酞普兰专利过期前，Lundbeck即开发上市其升级换代产品艾司西酞普兰。

　　Flupentixol+Melitracene

　　Deanxit(Flupentixol+Melitracene)是由两种非常有效的化合物组成的合剂。由Lundbeck于1971年推广上市。氟哌噻吨(Flupentixol)：一种神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛(Melitracene)：一种双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。两种成份的合剂具有抗抑郁，抗焦虑和兴奋特性。Deanxit常用于抑郁症与焦虑症的治疗或二者共病的治疗，起效时间比一般5-HT再摄取抑制剂要快，通常2-3天即可起效，一周后效果更明显。氟哌噻吨(Flupentixol)由Lundbeck于1965年引入市场。

　　Amitriptyline

　　阿米替林(Amitriptyline)为临床常用的三环类抗抑郁药物，其抗抑郁作用与丙米嗪极为相似，本品对5-HT再摄取的抑制作用强于对NA再摄取的抑制，其镇静作用与抗胆碱作用也较明显。

　　Nortriptyline

　　去甲替林(Nortriptyline)是阿米替林的脱甲基化物，为第二代三环类抗抑郁药物。

　　Nalmefene

　　纳美芬(Nalmefene)是继纳络酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，与纳络酮相比，具有长效、强效、安全、口服有效和副作用更少的特点，临床适用于麻醉后复苏或治疗吗啡等鸦片类药物滥用导致中毒后引起的呼吸抑制，同时也用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成瘤等的治疗，是纳络酮的升级替代产品。1975年纳美芬由美国Ivax/Ohmeda公司创制，1995年7月于FDA首次批准上市。Lundbeck从BiotieTherapies公司获得授权进行纳美芬酒精依赖治疗开发，并于2013年获批上市。

　　Memantine

　　美金刚(Memantine)最初由礼来公司开发用于糖尿病治疗，后由德国Merz药厂研制用于中枢神经系统药物。在欧洲市场，Merz药厂与Lundbeck合作开发美金刚用于阿尔兹海默症治疗，并于2002年获得上市销售。

　　Vigabatrin：

　　Vigabatrin为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用。Lundbeck收购OvationPharmaceuticals后获得该药物美国市场，2016年为公司贡献2.1亿美元收入。

　　Clobazam

　　氯巴占(Clobazam)为长效苯二氮卓类药物，药理作用与地西泮相似，其镇静副作用很小，更适合用于成人癫痫的辅助治疗。氯巴占对不同病因引起的癫痫患者的部分性发作和全身性发作均有效，但通常作为辅助用药。对可预测癫痫发作的患者(例如妇女月经性癫痫)可采用间歇治疗。该药2016年为Lundbeck带来3.8亿美元营收。

　　Tetrabenazine

　　丁苯那嗪(Tetrabenazine)临床上主要治疗各种精神病、运动障碍和中枢神经系统障碍。Lundbeck以Xenazine作为商品名在美国销售丁苯那嗪，2016年销售额达2.5亿美元。

　　Rasagiline

　　雷沙吉兰(Rasagiline)是第二代单胺氧化酶抑制剂，能阻滞DA的分解，与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂)相比抑制作用强5-10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。TevaPharmaceutical与Lundbeck共同开发其欧洲市场，并于2005年获批上市。2016年市场份额已缩减至0.5亿美元。

　　Aripiprazole

　　阿立哌唑(Aripiprazole)是由Otsuka开发的一种非典型抗精神病药物，2002年FDA批准其上市。阿立哌唑对5-HT1A、5-HT2A、D2和D3受体均有高度亲和力，为D2、D3和5-HT1A受体部分激动剂，5-HT2A受体拮抗剂。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或其它非典型抗精神病药物都小，主要副作用为失眠、头痛、低血压。

　　2013年Lundbeck和大冢Otsuka联合开发的长效版精神分裂症药物AbilifyMaintena(Aripiprazole)在欧洲上市，该药为每月一次的肌内注射(IM)剂型药物，用于口服阿立哌唑稳定病情的精神分裂症成人患者的维持治疗。2016年为Lundbeck获得近1.8亿美元营收。

　　Asenapine

　　阿塞那平(Asenapine)是由ScheringPlough(现为Merck&Co)开发的D2、5-HT2A受体拮抗剂类精神分裂治疗药物，其给药方式为舌下片。能有效治疗精神分裂和双相障碍。

　　2010年Lundbeck与Merck&Co签署协议，获得除美国、日本、中国以外阿塞那平市场销售权。

　　Sertindole

　　舍吲哚(Sertindole)由Lundbeck开发的强效D2和5-HT2A受体拮抗剂，是非典型抗精神病药物，1996年获批上市。2002年因其心脏毒性作用退出欧洲市场，2005年又重新引入欧洲市场。

　　Zuclopenthixol

　　珠氯噻醇(Zuclopenthixol)是一种硫杂蒽衍生物，为典型精神分裂症治疗药物，其作用机制为D1、D2、α1和5-HT2受体拮抗剂。由Lundbeck开发上市。

　　Chlorprothixene

　　Chlorprothixene由Lundbeck开发的典型精神分裂症治疗药物，1959年首次上市。药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用不及氯丙嗪，但镇静作用较氯丙嗪强，抗肾上腺素作用及抗胆碱作用弱，用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症，更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。

　　Droxidopa

　　屈昔多巴(Droxidopa)是由SumitomoPharmaceuticals公司开发的一种合成氨基酸去甲肾上腺素的前体，用于神经源性体位性低血压治疗。2006年ChelseaTherapeutics公司(2014年被Lundbeck收购)获得该品种除日本、韩国、中国、中国台湾以外的市场授权。2016年Lundbeck本品销售额达1.7亿美元。

　　Bendamustine

　　苯达莫司汀(Bendamustine)是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。本品单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗诸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌等恶性肿瘤。

　　2012年Lundbeck旗下LundbeckCanada(灵北-加拿大)公司化疗药物Treanda(注射用盐酸苯达莫司汀)获加拿大卫生部的批准，用于复发性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。

　　Modafinil

　　莫达非尼(Modafinil)是一种觉醒促进剂，被用于对发作性嗜睡病、轮班工作睡眠紊乱以及与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡等紊乱症的治疗。1994年，莫达非尼在法国以Modiodal商品名上市；1998年在美国获准用于发作性睡病治疗；2003年扩大用于轮班工作睡眠障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停。