仿制药的制剂处方前研究|写意报告

　　处方前研究的目的和重要性

　　制剂终产品的质量特性在很大程度上是由原料药的性质决定的：尽管也有很多手段来改善制剂的质量特性和工艺可靠性,但这些手段的有效性往往不如对原料药的特性进行控制；

　　现代产品开发的趋势是把控制点前移；

　　在QbD研发要求里，处方前研究的另一重要目的是为制剂研究提供初步风险评估的依据，确定制剂研究的方向和范围；

　　处方前研究的主要内容

　　处方前研究的主要内容是搞清楚原料药和辅料的理化，生物学，和机械性质。

　　原料药的物理性质：溶解度，晶型，粒径，晶癖等

　　原料药的化学性质：稳定性，辅料相容性等

　　原料药的生物学性质：渗透性，BCS分类，酶代谢稳定性

　　原料药的机械性质：流动性，可压性（塑性和弹性），密度等

　　处方前研究还需要与制剂研究相结合，由此确定原料药的关键属性CQA：原料药性质对制剂的影响既是制剂研究的工作，也是处方前研究的工作。

　　一般NDA申报的原料药理化性质

　　考察的项目需要考虑一般性质和与该原料和制剂相关的性质。

　　仿制药的晶型选择：理解原研药的晶型（物理状态）的选择原则

　　一般情况下原研药品已经做了晶型的筛选。

　　原研药的多晶型筛选的基本目的是确定并选择最稳态晶型，以降低晶型突变的风险，而不是改善原料药性质；

　　结晶优于无定型，热力学最稳定晶型优于亚稳态晶型势能态越低越稳定；高势能态有转化为低势能态的趋势，尽管动力学速率可能很慢。

　　无定型的选择一般只在两种情况下：原料药找不到结晶态或生物利用度太低且没有其它更好的方法加以提高；

　　水合物与无水物之间的选择主要看哪一个在药品储存条件下更稳定及相互转化的条件；

　　平衡与取舍难以避免；有时不得不选择不常用的或不够稳定的物理状态。

　　1原料药的理化性质受其物理状态影响

　　结构有序程度：最稳态结晶=亚稳态结晶>液晶>无定型

　　2常见固体物理状态的能量差别

　　能量（自由能）差别：最稳态结晶<亚稳态结晶<液晶<无定型;

　　能量的差别决定了物理态的溶解度和稳定性：势能越高，溶解度越高，而稳定性越差.。

　　溶解度:

　　稳定性:高自由能的状态将自发转化为低自由能状态，只是动力学速率有快慢之分。

　　3晶型变更的一般性结论

　　从上述介绍可以看出：

　　不同的物理形态并非完全等同而可以自由互换；

　　物理形态变更对药品质量的影响并非一定，需要具体评估

　　4晶型变更的法规要求

　　现有的指导原则包括：

　　现行法规对原料药物理状态变更的要求

　　指导原则保留了在仿制药中采用任何物理状态的灵活性，包括亚稳态和无定型;

　　对仿制药，FDAANDA指导原则提出物理形态的变更需要评估三类可能的影响：对溶解度、溶出度和生物利用度；对产品生产工艺；及对稳定性；

　　对稳定性的要求是产品质量的稳定，而没有直接要求物理状态稳定（状态稳定可能是知识产权的要求），也不鼓励监测制剂中API的物理状态；

　　在ANDA申请时，除上述关于晶型的指导原则外，还需要考虑晶型变更须符合其它指导原则，如FDA关于仿制药的外形尺寸，掰片等指导原则。

　　6仿制药中晶型变更的处理

　　在原研晶型无专利保护的情况下，仿制药应尽量采用原研晶型，尽量避免亚稳态晶型；

　　无定型的结晶倾向大于亚稳态晶型,但可预测性较高；

　　水份的存在会大大加快无定型的结晶速度；

　　如考虑变更，需要评估三类可能的影响:

　　溶解度、溶出度和生物利用度：溶解度较大的药物变更的影响可能不大；溶解度较小的BCSII和IV类药物一般较难变更。

　　稳定性：如果API的稳定性不佳，杂质特别是基因毒性杂质限度很严，则需要认真评估其可能影响。

　　产品生产工艺：一般可以调整工艺来解决。

　　另外还需要考虑关于仿制药的其它要求。

　　7亚稳态晶型变更的案例

　　案例一：稳定性下降，杂质超标；

　　案例二：密度下降，导致片剂尺寸超出FDA指导原则的要求，对高载药量的产品特别需要注意。

　　8有关制剂中晶型的常见问题

　　如何确定原研采用的晶型：

　　掌握原研的晶型选择思路：通常原研采用的一定是最稳态晶型，如在有结晶的情况下不会采用无定型，除非出于增加溶解度的原因；

　　专利和公开文献一般会揭示原研晶型或是否有特殊原因采用了非最稳态；

　　如果文献没有明确晶型，最可靠的是做晶型的筛选和评估确定最稳态晶型；

　　直接检查原研制剂的晶型只在部分载药量较高的情况下才可行，且要确定辅料没有干扰，因此可靠性有限。

　　如何检查制剂中晶型的稳定性？

　　法规没有要求制剂中晶型一定要稳定，且一般情况下不鼓励直接检查制剂中晶型的稳定性；

　　一般情况下通过检查制剂的质量指标特别是与晶型有关的指标的稳定性来替代

　　必要时可以通过API在制剂工艺和储存条件下的晶型稳定性来替代：固体制剂辅料对API晶型转变的影响相当罕见；

　　当制剂中有意使用非最稳态晶型且晶型转变对制剂质量指标有影响时，直接检查制剂中晶型的稳定性是有益的，但不是必须的。

　　溶解度

　　四类溶解度信息：

　　pH-溶解度：制剂工艺开发参考

　　溶剂中溶解度：原料药和制剂工艺开发参考

　　溶出介质中溶解度：溶出方法开发参考

　　生物相关介质中溶解度：SGF,SIF,etc.评估生物药剂学分类参考

　　pH-溶解度

　　溶出介质中溶解度

　　案例

　　1某速释片剂溶出度偏低

　　API为强酸弱碱盐

　　pKa：2.3

　　BCS分类：II类，低溶高渗

　　API溶解度受pH影响极大，在3.5以上几乎为零

　　问题：片剂溶出度较原研低，调整处方工艺后仍不能完全解决。

　　检查API的性质

　　API质量标准中pH范围为0-1.5；

　　实测pH约1.3-1.4；

　　尽管API的pH在质标范围内，但离限度边缘很近，成盐不完全，导致溶出度下降

　　通常这类pH-溶解度急剧下降的药物同时存在与PPI共用的吸收问题，通过文献检索可以发现；

　　国内API的pH在质标限度边缘的情况并不少见，常与制剂的溶出度和稳定性问题有关，制剂开发时需要特别注意。

　　2某速释片剂稳定性试验中溶出度下降

　　API为强酸弱碱盐

　　pka：3.8

　　BCS分类：II类，低溶高渗

　　问题：稳定性试验中溶出度下降

　　检查API性质：

　　API：未发现API在稳定性试验中有变化；

　　原辅料相容性：猜测是API与某个辅料有相互作用；逐个检查后发现可能是与SLS成盐

　　API与辅料成盐

　　含有SLS的处方比去除SLS的处方溶出更慢;

　　原料药的十二烷基磺酸盐溶解度降低;

　　措施：处方中弃用SLS

　　3某速释片剂水中溶出不完全

　　API为弱酸弱碱盐

　　pka：8.5

　　BCS分类：高溶高渗

　　在37℃的水和各溶出介质中的溶解度均大于20mg/ml；

　　问题：片剂水中溶出不完全

　　片剂水中溶出不完全

　　API溶解度较高，溶出条件远超Sinkcondition，为什么溶出不完全？

　　检查：原辅料相容性

　　API为弱碱盐，与处方中交联羧甲基纤维素钠形成不溶性盐；

　　该盐在酸中溶解，而原研的溶出度测定介质是0.1NHCl,因而原研没有发现；

　　上述2，3两个案例可见，稳定性试验中溶出度下降或漏槽条件下溶出不完全往往预示API成盐状态发生变化，可能由原辅料相互作用引起；

　　通常原辅料相容性试验往往不考察成盐和物理状态的变化，不容易发现此类相互作用

　　小结：仿制药中溶解度/溶出度问题的常用解决方案

　　原料药的pH-溶解度和BCS分类；

　　原料药盐的控制：API的pH，同时检查辅料的性质，包括pH和pKa；

　　原料药晶型的控制；

　　原料药粒径控制：在第三节中讨论；

　　选择和调整处方，如表面活性剂、崩解剂、水溶性辅料、润滑剂等的用量；

　　选择和调整工艺。

　　对仿制药来说，由于一致性的要求，一般优先考虑与原研相同的增溶手段

　　粒径—原研药控制粒径的思路

　　CHQ6A决策树提出是否需要控制粒径的程序，需要考察对制剂5个方面的影响：溶出度/生物利用度，稳定性，含量均匀度，外观，生产工艺；

　　对口服固体制剂来说，最常见的是粒径对溶出度/生物利用度的影响；

　　BCSII和IV类药物通常都需要控制粒径

　　不同粒径的体外溶出曲线：

　　1确定粒径是否对溶出度有影响

　　BCSII和IV类药物；

　　公开文献显示原研控制了粒径；

　　经验性地判断，常用剂量下，API水中溶解度在100ug/mL以下时粒径对溶出可能有较显著的影响；

　　制剂开发过程中观察到粒径对溶出有影响

　　2确定原料药粒径的控制范围

　　案例1某速释片剂

　　利用多个研发和临床试验批次上获取的数据进行统计回归；

　　粒径分布D90控制范围的确定：

　　案例2某速释片剂

　　采用类似的回归分析的办法确定粒径控制范围；

　　得到粒径控制范围为12-15um；

　　在粒径控制范围很窄的情况下特别适用。

　　3有关粒径控制的常见问题

　　可否用显微分析得到原研制剂的粒径？

　　显微分析得到的粒径数据与光散射不同，数值不能直接转移；

　　当API结晶为针状片状时，显微观察难以确定粒径大小；

　　粒径表达为大量颗粒的分布情况，显微观察原研制剂往往难以避开辅料的干扰准确测量大量颗粒；

　　粒径和溶出是否要分别独立控制？例如文献报导了原研的粒径范围，是否溶出和粒径都需要与原研一致？

　　在粒径对溶出有显著影响的情况下，粒径和溶出的控制往往不可能相互独立。溶出是目标，粒径控制是手段；

　　文献报道原研粒径的控制范围时通常不注明测定方法和仪器，因此数值不一定能直接转移；

　　有的情况下，溶出（包括常用的四个条件）与原研吻合，但仍不BE。研究者可能因此考虑进一步调整粒径到原研的控制范围。这里药学上可以先考虑溶出方法的体内外相关性，试验更多的溶出方法；同时考虑药代特性，如体内变异的情况来查找原因

　　化学稳定性

　　处方前的研究内容：

　　原料药的化学结构和活性基团；

　　降解机理，途径，和产物：水解，氧化，聚合，光解等；

　　稳定性影响因素（强制降解实验）：pH、水分、温度、光照等；对pH不稳定的药物需要研究pH-stability曲线以确定最稳定范围；

　　稳定性影响因素研究的结果为处方工艺包材的选择，以及制剂研发中出现的质量问题提供机理性的解决方案。

　　1辅料和包材的化学性质常被忽视

　　建立辅料包材数据库：收集辅料包材的易反应基团，pH、过氧化物、金属离子、浸出物等杂质信息，指导针对性地选择辅料和工艺；

　　原辅料包材相容性试验：验证辅料包材的选择结果。