盘点抗真菌药物发展现状（上）

　　目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的数目在增多，导致侵略性真菌感染在全球蔓延。当前常见的抗真菌药物——多烯类(polyenes)、氟胞嘧啶类（flucytosine）、唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）在治疗真菌感染上疗效显著。尽管如此，这些抗真菌药物还是存在着诸多局限，比如，脱靶毒性（off-targettoxicity）以及耐药性真菌的涌现。新的需求呼唤新一代抗真菌药物。本文试着回溯抗真菌药发展历程，介绍药物的靶点、化学结构以及治疗策略，同时汇总分析当下抗菌药的研发情况，介绍一些新通路、新靶点。

　　1.真菌性疾病

　　抗肿瘤化疗药物、具有免疫性能的单克隆抗体、免疫抑制剂类药物、广谱抗菌药等药物的使用都会影响人体内微生物群落的均衡，诱发免疫系统紊乱。此时，某些真菌就会趁虚而入，导致真菌感染。

　　据估计，地球上存在着多达500万种真菌，据载大约300多种会导致人类患病，仅有20-25种真菌会经常导致疾病，如图表1所示。大多数真菌感染不会在人际间传播，也不会影响健康的个体。但是，在一些欠发达国家和地区，那些侵略性的真菌病会成为公共卫生问题，比如在HIV大爆发的21世纪初期，每年大约会发生100万例隐球菌病，其中大约60万例会导致死亡。

　　面对新发的侵染性真菌感染的挑战，临床医生也制定了一系列策略应对。首先，医生会将感染患者分为不同的危险等级，有利于诊断、预防、经验治疗和早期治疗上更加明确和集中。其次，诊断工具发生了根本性的进步，借助基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（matrixassistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry，MALDI-TOFMS）、PCR和T2MRI等先进技术，以及基因测序技术的飞跃，临床上可以快速、精准地鉴别出侵染性真菌的种属。另外，生物标记物在真菌感染的早期诊断和治疗上意义重大，比如，血液或组织液中β-D-葡聚糖（β-D-glucan）、半乳甘露聚糖（galactomannan）和甘露聚糖（mannan）的水平已被证实有很大的潜能成为检测真菌感染的标志物。第三，有许多类型的抗真菌感染治疗指南可以借鉴，医疗系统和临床医师就可以去参照那些成功的治疗案例进行实践。最后，抗击真菌感染引起的疾病，最重要的就是继续开发新一代药物，并合理地使用老药。

　　2.常用的抗真菌药物

　　过去几十年来，对于很多浅表真菌疾病（superficialmycoses），许多局部用药稳健发展，基本实现了控制常见感染的目的；与此相反，对于那些需要系统治疗的侵染性真菌疾病（invasivemycoses），目前仅有有4类主要药物——多烯类(polyenes)、氟胞嘧啶类（flucytosine）、唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）。如图1所示。对于抗真菌类药物，一个显著特征就是能够抑制真菌的生理机制，而不对宿主细胞产生损害。

　　2.1多烯类（polyenes）

　　多烯类抗菌药发端于1950s，以多烯两性霉素B脱氧胆酸（polyeneamphotericinBdeoxycholate）的获批为标志。两性霉素B被改造生脱氧胆酸盐和其他水溶性盐类，尽管带有不小的毒副作用，多烯两性霉素B成为最具潜力、最广谱的全身性抗真菌药物，在当今的临床治疗中扮演着重要的角色。多烯类药物可以穿透真菌的细胞膜，破坏膜内的麦角固醇（ergosterol），它同时也能破坏宿主细胞膜内的胆固醇（cholesterol），引起毒副反应。在1990s中期，两性霉素B被改造成脂溶性结构，比如AmBisome和amphotericinBlipid复合体，这大大降低了药物毒性，尤其是降低了肾功能紊乱的情况。

　　2.2氟胞嘧啶类（flucytosine）

　　氟胞嘧啶是嘧啶类似物，在1960s获批用于特定情形下的抗真菌治疗，比如联合多烯类药物治疗隐球菌性脑膜炎（cryptococcalmeningitis）。因为极易引起耐药性问题，氟胞嘧啶很少单独使用。在胞嘧啶脱氨酶（cytosinedeaminase）的作用下，氟胞嘧啶转变为毒性物质5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），它可以干扰DNA和RNA的代谢。人体内不含胞嘧啶脱氨酶，因此可以避免药物的毒性伤害。

　　2.3唑类（azoles）

　　在1970s末，唑类药物成为治疗侵染性真菌感染的一线药物。唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（lanosterol14α-demethylase）来阻断麦角固醇的合成。14α-去甲基化酶是真菌细胞膜上的主要靶点，而宿主细胞并没有此结构。第一代抗真菌的唑类药物是静脉注射药物咪康唑（miconazole）和口服药物酮康唑（ketoconazole）；第二代唑类药物扩大了抗菌谱、提高了安全性和改进了药代动力学性质，比如氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconazole）；随着研究的深入，目前第三代唑类药物在各项性能指标上更进一步，比如伏立康唑（voriconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和艾沙康唑（isavuconazole）。目前抗真菌感染的治疗存在一个重要的共识，广谱抗菌药一般用于预防、提前防治。唑类抗真菌药物广泛用于重大疾病的手术过程中，有效避免了感染，降低了死亡率。

　　2.4棘白菌素类（echinocandins）

　　棘白菌素类药物出现于2000s早期，药物抑制1,3-β-葡聚糖合成酶（1,3-β-glucansynthase），阻止真菌细胞壁的形成。哺乳动物不具有此结构，保证了药物的安全性，因此棘白菌素类药物在医院中经常使用。过去十几年来，因为抗菌的广谱性、较低的药物互相作用以及相当的安全性，这三个药物获得了成功，分别是卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净（anidulafungin）。

　　从疗效和安全性来看，每一类药物都有优点和缺点。药物的缺陷主要靠侵染性真菌感染死亡率来判断。比如侵染性念珠菌病的死亡率大约在40%；侵染性阴球菌病的死亡率大约在20%-30%；过去十几年，侵染性曲霉病的死亡率下降至20%左右。