盘点抗真菌药物发展现状（下）

　　目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的数目在增多，导致侵略性真菌感染在全球蔓延。当前常见的抗真菌药物——多烯类（polyenes）、氟胞嘧啶类（flucytosine）、唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）在治疗真菌感染上疗效显著。尽管如此，这些抗真菌药物还是存在着诸多局限，比如，脱靶毒性（off-targettoxicity）以及耐药性真菌的涌现。新的需求呼唤新一代抗真菌药物。本文试着回溯抗真菌药发展历程，介绍药物的靶点、化学结构以及治疗策略，同时汇总分析当下抗菌药的研发情况，介绍一些新通路，新靶点。

　　1.抗真菌药物的新需求与研发所面临的问题

　　首先，目前的治疗药物大大改善了治疗现状，但由真菌感染导致的死亡率高居不下；其次，目前的药物存在治疗周期长的弊端，由此可能导致各种并发症，以及耐药性问题，临床呼唤起效更加迅速的药物；第三，对于那些新发的，强耐药性的病原真菌，比如Lomentospora、prolificans和Candidaauris，临床需要更加广谱的抗真菌药物。第四，制定新的联合用药策略可以提高治疗效果，降低耐药性；第五，耐药菌株不断被发现，尤其是抗唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）药物的菌株；第六，药物的安全性问题应当谨慎对待，一般使用系统性抗真菌药物的患者身体比较虚弱，难以承受药物带来的副作用。另外，一般危重病人还会使用其他类药物，要关注药物间的作用问题（drug–druginteractions）；最后，抗真菌药物在临床试验中也会遇到一系列的障碍。

　　以上所说的需求与困难，需要全体制药人的努力进行解决。在抗真菌类药物研发过程中，有些核心点需要明确，如表1所示。

　　2.新靶点与在研药物

　　2.1新靶点

　　抗真菌药物有很多，主要的作用部位包括：真菌所特有的细胞壁与细胞膜、真菌代谢过程、DNA的合成、线粒体功能和应激反应。抗真菌药物的作用靶点如图1所示，深蓝色的长方形框表示上市药物，浅蓝色的长方形框表示在研药物，我们可以看到，已上市的药物作用靶点主要在细胞壁、细胞膜以及DNA的代谢上；在研药围绕这些传统靶点的同时，还开拓了代谢通路靶点、线粒体上的靶点、内质网上的靶点和应激反应靶点。图1形象地标出了各类药物的靶点。

　　2.2在研药物

　　目前，比较新颖的靶点包括：钙调磷酸酶（Calcineurin）、鞘酯类合成（Sphingolipidsynthesis）、RAS通路、海藻糖（Trehalose）等，这些靶点的作用机制正在被深入研究，围绕着新靶点的抗真菌药物也正在研发中，如表2所示。

　　3.总结

　　当前的治疗手段在应对侵染性真菌感染大范围传播的风险上已有很大提高，但在整个患病群体的诊治上仍有很多不足。为应对疾病防治的新要求，新药开发需要关注四个方面：

　　第一，对真菌的信号通路、靶点和代谢机制进行基础性的研究，就会催生新的抗真菌类药物；第二，抗真菌药物和免疫治疗发展相结合，可以形成新的抗真菌治疗方案；第三，对当前的药物进行优化改进；第四，从那些获批治疗其他适应症的老药中，筛选出具有抗真菌活性的药物。