权威观点：70岁以上Ⅲ期非小细胞肺癌做同步放化疗不值？别闹，先做几个试验吧

　　总体来说，肺癌患者以老年人居多。肺癌患者的中位年龄将近70岁。越来越多的老年患者确诊肺癌，对于患者的个体化管理，尤其是初治时的根治性治疗策略非常值得讨论。

　　近日，德国埃森大学医院的Eberhardt教授针对Stinchcombe等关于老年NSCLC患者行同步放化疗是否值得商榷的问题的回顾性分析，以“如何选择老年Ⅲ期非小细胞肺癌患者的最佳治疗策略”为题发表了Editorial（发表在JCO上）。

　　该文参考了25篇肺癌相关研究的重要参考文献（JCO、NEJM、JAMA等），发表了自己铿锵有力的观点，并呼吁开展老年患者的前瞻性研究，如下为全文内容。

　　背景

　　对于局限期的Ⅰ-Ⅱ期非小细胞肺癌（NSCLC）来说，治疗策略选择似乎没那么难。但是Ⅲ期患者（占肺癌患者的20-25%）的治疗策略就更值得探讨了。

　　在Ⅲ期NSCLC患者中，多学科的团队协作是最重要的，最终5年生存率可达15-25%。非手术治疗的首选治疗方法为同步放化疗，其总生存和无进展生存数据均更好。

　　NSCLC占整个肺癌病例的85%左右，这是进一步关注此患者群的另外一个原因（可以在大数据中进行多因素分析，探究同质性）。

　　尽管有这么多关于Ⅲ期NSCLC患者治疗策略的临床试验，可以对现有疗法进行理性创新的决定性临床试验很少。

　　并且，在这些较大样本的试验中，尤其是早年的试验，将70岁以上老年患者纳入队列研究的试验少之又少。

　　原因很容易理解。老年患者更容易产生像心血管、慢性肺部疾病等治疗相关并发症，将老年患者纳入试验可能对于发现一个多学科诊疗的新可能有一定影响。

　　一些老年患者的发病与吸烟直接相关。再加上，老年患者发生其他临床并发症或器官功能障碍，他们对于更激进的联合诊疗方法更不容易耐受。

　　为了获得对老年患者治疗策略的客观证据，最近一些年开展了很多临床量表和调查问卷评估，有一些已经被临床试验证实了。对于老年NSCLC患者选择治疗策略来说，这些试验提供了很好的指导作用。

　　最近几年，临床试验已经表明了在老年肿瘤患者个体化用药时，可以应用一些危险评分来进行策略指导的趋势，尤其是预测治疗相关毒性方面作用更大。

　　Stinchcombe等的研究

　　Stinchcombe等应用北美的大型协作临床试验数据库分析了年龄对Ⅲ期NSCLC患者生存数据的影响。

　　该研究入组了3600名16个临床试验中的Ⅲ期NSCLC患者，包括832名患者确诊时为70岁以上，2768人小于70岁。

　　这是迄今为止最大样本量的关于肺癌重要临床试验年龄相关因素的研究。

　　Stinchcombe等研究的主要发现是：Ⅲ期NSCLC接受同步放化疗后，老年患者的总生存（OS）有意义的低于年龄较小者。

　　老年患者的无进展生存（PFS）和年龄较小者类似，但老年患者的治疗相关毒性更大（3-4度毒性发生率更大，更多治疗相关死亡，更多人不能耐受治疗而终止）。

　　Stinchcombe等研究的结论为：70岁以下的NSCLC患者同步放化疗的毒性-效果比是明显可以接受的。

　　但是，对于70岁以上的老年患者来说，这个比值的结果往好的方向说，也只能说是值得商榷的。

　　老年患者不能行同步放化疗？

　　所以，我们每天做出治疗决策的结果是什么？我们现在应该怎么决定老年Ⅲ期患者的个体化治疗策略呢？

　　对于每个患者的个体化治疗策略必须经过风险和获益的详细讨论。老年患者对于同步放化疗造成的潜在高并发症发生风险应该全部知情，再对可能存在的长期临床获益进行权衡后决定。

　　但是，Stinchcombe教授的研究存在一些问题：

　　第一，其纳入的大部分试验都为1990年之前的研究，但是现在我们的同步治疗的患者可耐受性远远更好，支持治疗手段也不同往日。

　　例如，现在有更早的静脉营养，更强力的止吐剂、抑酸剂，放疗靶区的放射野更为精准，食管粘膜受量远远降低，还有很多有效的并发症治疗方法。

　　放疗技术在最近的10-15年有了飞跃进展，明显降低了危及器官受量，降低了放射性食管炎的发生率。Eberhardt教授称，年龄作为单独的因素预测患者的生存结局可能过于简单。

　　第二个问题为，将年龄简单的二分为70岁以上和70岁以下对于这一复杂问题进行评估也过于简单粗暴。

　　对患者临床资料的详尽分析，将并发症量表，Charlson评分，个体高危并发症风险（如肺功能下降、心律失常、血栓形成、肾功下降、糖尿病、肝功异常等）的因素考虑进去才更为合适。

　　老年患者的综合评估应该进行前瞻性的研究。已经存在的老年患者评分系统涵盖了老年患者的不同问题，包括社会功能、自理能力等等，该领域应该进一步详细讨论。

　　这些因素可能对多学科治疗的确定具有更大的指导意义。并且，对于治疗效果和毒性的性价比的权衡也有很重大的意义。

　　应该开展对治疗相关毒性和第二原发肿瘤的发生率进行详细随访的前瞻研究。不幸的是，因为Stinchcombe研究的局限性，这些问题也未得到解决。

　　Ⅲ期老年患者的前瞻性试验可能对临床决策有帮助。关于老年患者的生活质量分析现在十分少见，也应该开展这方面前瞻性研究帮助医生作出决定。

　　建议开展以老年患者生活质量为主要研究终点的临床试验,但这似乎不太切合实际。

　　因为一般临床试验都会以创新治疗方法是否可以带来生存获益为目的，这也成为了Ⅲ期NSCLC老年患者治疗选择循证医学证据发展的一大障碍。

　　未来

　　关于该领域，以后的发展方向是什么呢？现在大家的主要努力都放在PD-1/PD-L1抑制剂上，这可能在老年患者的亚组中也值得探讨。

　　目前，对免疫检查点抑制剂联合单纯放疗，以及联合同步放化疗尚不知是否可以使患者获益。考虑到PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗时表现出的低毒性，对于PD-L1表达相关的分子标志物的分析可能也对Ⅲ期NSCLC患者的治疗方案选择提供帮助，对于老年患者的亚组也亟待关注。