陈功教授解读：FDA跨癌种批准免疫药物适应证吗？

　　2017年5月23日，美国食品与药物管理局（FDA）向媒体公布，其加速批准了一类具有特异遗传特征（生物标志物）患者的治疗措施，这也是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物。美国FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任兼美国FDA肿瘤卓越中心负责人帕兹杜尔（RichardPazdur）博士称：“这是肿瘤界重要的第一次”。

　　FDA宣布跨癌种批准pembrolizumab适应证

　　FDA在新闻稿中称，加速批准pembrolizumab用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，包括治疗后进展、未获得满意替代治疗及某些化疗后出现进展的结直肠癌患者。

　　Pembrolizumab是程序性死亡受体-1（PD-1）的抑制剂，FDA在之前就已经批准pembrolizumab用于晚期恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤、难治性霍奇金淋巴瘤以及尿路上皮癌的治疗。

　　值得注意的是，FDA是通过加速审批途径批准了本次pembrolizumab的新适应证，而加速审批途径多用于“在重大情况下未有充足医疗帮助，或某种药物表现出可带来患者获益的合理可能性”的一些情况。

　　FDA同时也说明，对于pembrolizumab，还需要进一步研究来证实和描述其预期的临床获益。目前，企业已经在更多具有MSI-H和dMMR的患者中进行研究了。

　　FDA在新闻稿中，也介绍了pembrolizumab的有效性和安全性问题，这方面研究基于五项非对照单臂临床研究。共149例分别患15种不同肿瘤的患者被纳入研究，常见肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌和其他胃肠道肿瘤。

　　FDA的审批基于客观有效率（ORR）和药物反应持续时间，其中，客观有效率为39.6%，78例患者的反应时间为≥6个月。Pembrolizumab常见副反应有疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、便秘和恶心；严重副反应可见因免疫介导的副作用，例如健康的器官发生肺炎、结肠炎等。

　　dMMR，向着精准免疫治疗迈出的坚实一步

　　中山大学肿瘤防治中心陈功

　　最近，整个肿瘤学界都被FDA批准PD-1单抗pembrolizumab用于具有dMMR基因表型实体瘤末线治疗的消息给刷屏了。在此，首先当然要恭喜一下pembrolizumab，但于我而言，这条消息倒没有带来太多的震惊，因为要说“震惊”，已经在2015年5月30日那天光临了。

　　“震惊”来的快吗？

　　当来自约翰·霍普金斯大学医学院的Le医生在2015年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-016研究结果，并在当天获得NEnglJMed全文在线发表的特权时，便已经震惊了全球肿瘤学界。我们就知道，FDA批准适应证是迟早的事。掐指算来，2015年5月30日到2017年5月24日，整好两年。快吗？我觉得，并不快。

　　回顾发展过程，我认为FDA批准本身并不重要，因为这是迟早的事情；重要的是，这是人类首次通过特定的基因找到了对免疫检查点抑制剂有特效的一组人群，我个人把称其为“在精准医学时代，开启了精准免疫治疗的征程”（具体请参阅2015年ASCO会后我和中国医科大学附属第一医院刘静医生共同撰写的本报评论文章）。

　　“震惊”的理智打开方式

　　本次FDA批准pembrolizumab的新适应证，由于包含了结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌等多达14种的实体瘤，学界同仁在新闻圈发出的最大感叹就是“pembrolizumab成为第1个广谱抗癌神药”，从瘤种上看，的确如此，这也是中国古语中“异病同治”的典范。

　　但是，如果换一个角度看，也许情况就不同了。在我看来，这次FDA只批准了“一个”适应证，而且，适用人群范围是相当窄的——依我们所知，就是具有dMMR或MSI-H基因表型的实体瘤，所有实体瘤里的比例＜1%，在最常见的结直肠癌里也仅有5%~8%，因此，pembrolizumab针对的不是广谱的，反而是特定的少数人群。

　　有人基于ALK阳性肺癌被称为ALKOMA的例子提出来，这些具有dMMR表型的实体瘤可以称为dMMROMA。从某种程度上说，这有相通性和合理性，但我个人觉得dMMROMA这个名词不一定能形成，究其深层次原因，还是不同的。毕竟，ALK基因是克唑替尼的治疗靶点，但dMMR基因并不是PD-1单抗的治疗靶点。

　　“震惊”离“精准医学”有多远

　　事实上，从“精准医学”的严格定义上来说，免疫检查点抑制剂的免疫治疗，即目前最流行的PD-1和PD-L1抗体治疗，并不是真正意义上的“精准医疗”。毕竟其没有特定靶点，我更认为这类免疫治疗是一种普适性治疗手段。今天，我们已经知道了免疫治疗并不能“包打天下”，不是所有癌症都对免疫治疗有反应，在已经取得巨大成功的黑色素瘤、肺癌领域，开始通过PD-L1表达水平来筛选有效患者就是例子。

　　而dMMR基因表型的重要意义在于帮助我们发现了一群对免疫治疗有效的优势人群，而不具备该基因型的患者，则几乎没效（ORR为0！），这真正实现了“精准筛选患者”的作用，从而让普适的免疫治疗变为“精准治疗”。

　　“震惊”后面临的挑战

　　关于错配修复基因（MMR）突变与免疫的关系，已经有很多论述。简而言之，MMR缺失（dMMR）代表了一种“高免疫原性”状态，而后者可能是检查点抑制剂免疫治疗起效所必须具备的特征。基于dMMR成功的例子，除了程序性死亡受体配体-1（PD-L1）表达，目前学界开始探索其他的类似标志物，例如总突变负荷（TMB）、免疫评分、POLE基因等。效果如何，我们拭目以待。而最亟待解决的，也许是如何解决“后MMR时代的免疫治疗”问题，即对那些超过95%的MMR正常（pMMR）患者来说，如何让他们也沐浴到免疫治疗的“春光”？

　　我不知道，基因工程技术上是否可以把一个pMMR肿瘤变为dMMR肿瘤。遵循dMMR其实是让肿瘤具有“高免疫原性”这个思路出发，科学家们已经开始探索如何将“低免疫原性肿瘤”（即冷肿瘤，coldtumor，例如pMMR肿瘤）修饰为“高免疫原性肿瘤”（即热肿瘤，hottumor），并且迈出了成功的一步。

　　美国学者本德尔（Bendell）等（2016美国临床肿瘤学会年会3502号摘要）给予KRAS突变/pMMR的晚期结直肠癌患者联合使用MEK抑制剂cobimetinib和PD-L1单抗atezolizumab。其中，cobimetinib的功能就是抑制肿瘤细胞MEK基因以后，肿瘤细胞组织相容性抗原（MHC）Ⅰ类抗原表达上调，肿瘤内T细胞聚集增加，这样使本来的“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，从而使得本来没效的抗PD-1/PD-L1治疗变得有效。

　　总而言之，dMMR与PD-1单抗免疫治疗的故事，为人类探索癌症新疗法优势人群提供了一种新的思路，相信将来，不单是免疫治疗，所有治疗都会变得越来越精准。

　　Pembrolizumab研究的历史瞬间

　　在2015美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的大会报告上，美国约翰·霍普金斯医院黎（DungT.Le）博士介绍了基于MMR状态的晚期癌症抗PD-1免疫治疗的NCT010876511研究（LBA100）。在口头报告同日，《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）就在线发表了这项研究的全文[NEnglJMed.2015，372(26)：2509]。

　　NCT01876511研究旨在探索MMR基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）CRC及dMMR其他肿瘤，并给予pembrolizumab10mg/kg，每2周给药。主要研究终点是20周时免疫相关客观有效率（irORR）和免疫相关无疾病进展生存期（irPFS）。

　　研究计划入组71例，实际入组41例患者（dMMRCRC11例，pMMRCRC21例，dMMR其他肿瘤9例）时已达到主要研究终点。3组患者20周irORR分别为40%、0、71%；20周irPFS分别为78%、11%、67%；而按传统RECIST评估的ORR和疾病控制率[DCR，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）]分别为dMMRCRC组40%、90%，pMMRCRC组0、11%，dMMR组其他肿瘤71%、71%。dMMR组的中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）均尚未达到，而pMMRCRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月（HR0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR0.216，P=0.02）。