「身体到处不舒服」怎么治：来自STreSS-3研究的好消息

　　本项随机双盲对照研究显示，相比于安慰剂，丙米嗪可显著改善病情严重的多重功能性躯体综合征患者的总体健康状况，需治数为3.6。

　　丙米嗪组发生副作用的受试者比例显著高于安慰剂组，但副作用导致停药的比例很低，提示总体可耐受。

　　临床工作中经常可以见到这样的患者：存在多重躯体症状，深感痛苦而反复求医，却又难以给出传统意义上的疾病分类学诊断。这些症状不仅严重影响了患者的日常生活，同时造成了显著的医疗费用负担。

　　事实上，面对此类患者，医生也常常深感无力。基于患者的主诉及就诊科室，患者可能被诊断为慢性疲劳综合征、肠易激综合征、纤维肌痛，其他功能性躯体综合征，或者躯体形式障碍；有时，患者甚至得到多个此类诊断。既往有研究探讨了单一功能性疾病的药物治疗，但对于共病多种功能性疾病，即表现为「身体到处都不舒服」的患者，目前的证据仍相当有限。找到这一临床状况的有效治疗手段具有重要的公共卫生意义。

　　目前，针对单一功能性疾病，抗抑郁药的应用较为广泛，包括SSRIs、SNRIs及三环类抗抑郁药（TCAs），但现有证据不一。4月10日在线发表于《柳叶刀·精神病学》的STreSS-3研究中，丹麦的一组研究者探讨了低剂量丙米嗪治疗多重功能性躯体综合征的疗效及安全性。

　　研究方法

　　本项研究采用单中心随机双盲安慰剂对照设计，连续纳入了一组年龄20-50岁、符合多器官躯体不适综合征（multiorganbodilydistresssyndrome）诊断标准且未明确共病抑郁或焦虑障碍的受试者。躯体不适综合征包括四大症状群：

　　心肺/自主神经症状群：心悸、心口不适、气短、过度通气、热汗/冷汗、口干等；

　　胃肠道症状群：腹痛、频繁腹泻、腹胀、反流、恶心、烧心等；

　　肌肉骨骼症状群：四肢痛、肌痛、关节痛、麻痹无力、背痛、活动痛、麻木等；

　　一般症状群：注意力及记忆力下降、疲劳、头痛、头晕等。

　　其中，多器官躯体不适综合征患者须存在其中三个或全部四个症状群，且不能被其他医学原因所解释。

　　受试者以1:1的比例随机进入低剂量丙米嗪（25-75mg）或安慰剂组，原先使用的镇痛药及抗抑郁药于6周内逐渐减停，此后为2周的药物洗脱期，此时段内受试者未使用任何镇痛药物。正式治疗阶段以10mg/d丙米嗪或安慰剂起始，一周后加量至25mg/d，此后滴定至最高75mg/d，治疗为期10周。入组后3、5、7、10及13周时，专业人员对受试者进行了门诊或电话评估，其中门诊每次30-60分钟，电话访谈时间相对较短，主要监测患者的依从性、不良反应及疗效。

　　研究终点为治疗13周后，此时患者已接受了10周的足量药物/安慰剂治疗。研究主要转归为终点时患者自评的总体健康改善情况，通过临床总体改善量表（CGI）加以反映，即相比于第一次就诊时显著恶化、恶化、无变化、改善或显著改善。次要转归包括躯体健康状况（PCS）、精神健康状况（MCS）及简版健康调查问卷（SF-36）子量表等工具得分的改善。研究者同时评估了治疗的安全性及依从性情况。具体统计学方法详见原文。

　　研究结果

　　2012年1月30日至2014年11月24日之间，共有551名患者连续接受了筛查，最终418名患者符合多器官躯体不适综合征的诊断标准；进一步排除后，共有125名患者最终接受了随机化及药物/安慰剂治疗，丙米嗪组65人，安慰剂组60人。SF-36平均得分提示，受试者的病情普遍较重。主要发现如下：

　　提供了主要转归数据的120名（96%）患者中，丙米嗪组有33人（53%）的总体健康状况较前「改善」或「显著改善」，而安慰剂组仅有14人；丙米嗪组的改善情况显著优于安慰剂组（OR3.3[95%CI1.6-6.8];p=0.001），需治数（NNT）为3.6（95%CI2.3-8.9）。

　　此外，相比于安慰剂组，丙米嗪还可改善多个次要转归，如躯体健康、躯体功能、躯体疼痛、活力及针对疾病的担忧等，但在改善精神状况及社会功能方面未显示出显著优势。

　　丙米嗪组有32人（49%）出现至少一种中等强度的副作用方面，而安慰剂组为10人（17%），前者显著多于后者（p=0.0001）；两组发生至少一种重度副作用的比例分别为12%和5%，无显著差异。

　　丙米嗪组发生率较高的副作用包括口干（40%）、头晕（35%）、恶心（22%）、泌汗（17%）、睡眠紊乱（15%）、疲劳（15%）等。

　　因副作用停药

　　丙米嗪组及安慰剂组分别为6%和5%，无显著差异，提示丙米嗪组的副作用虽较常见，但总体可耐受。

　　讨论

　　本项研究显示，相比于安慰剂，低剂量丙米嗪可显著改善多重功能性疾病患者的总体健康状况。这一效应并非完全来自缓解疼痛的作用，因为很多并非以疼痛作为主诉的患者在治疗后也出现了显著的改善。值得注意的是，上述结果是在受试者与医师保持规律密集沟通的情况下获得的。丙米嗪组副作用的发生风险虽然显著高于安慰剂组，但因副作用而中止治疗的患者实际比例很低。

　　尽管同样存在一些局限之处，如转归的选择、副作用的破盲效应、剂量未得到血药浓度的指导、样本代表性（患者普遍病情严重）等，但在探寻多重功能性疾病的治疗手段方面，本项研究迈出了重要的一步。未来的研究应着眼于结果的外推性，寻找预测治疗应答的因素，以及丙米嗪长期治疗的疗效。