综述：多系统萎缩的临床表现及诊断

　　多系统萎缩（MSA）是一种散发性、成人起病的运动障碍疾病，具有进行性加重的临床病程，从症状发作到死亡的平均时间约为9年。本文综述了MSA的危险因素、神经病理学、临床表现及其诊断。

　　多系统萎缩（MSA）是一种灾难性和致命性神经退行性疾病，临床表现千差万别，并以帕金森综合症、小脑性共济失调和自主神经衰竭最为常见。这些症状常常令人衰竭且进展迅速。患者死于MSA相关并发症的平均时间为发病后9年，而且，疾病过程不能因药物或手术治疗而改善。此外，该病的对症治疗方案目前也很有限，且疗效多不持久。因此，有必要针对其候选疾病修饰和对症治疗干预作进一步研究，以改善患者的预后。

　　在过去的15年中，由于对MSA试验方法特殊要求的理解有所改善，相关的的高质量干预研究已大幅增加。

　　流行病学

　　MSA被认为是一种孤儿病，其发病率与年龄和地域相关。例如，在美国明尼苏达州奥姆斯特德县开展的一项基于人口的大型研究显示，MAS的估计发病率为0.6/10万人年；且在50岁以上中老年人群中会上升到3/10万人年。而在冰岛进行的一项全国性研究，也证实了上述结果。相比之下，来自瑞典北部和俄罗斯的研究，分别报告了每10万人年2.4和0.1的发病率，差异相当明显。MAS的估计患病率则介于1.9~4.9之间。这些地域和人口差异表明，环境和/或遗传及表观遗传因素促成了MSA的发病机制。

　　遗传学

　　值得注意的是，针对尸检证实的日本家族性MSA患者的全基因组测序研究显示，在COQ2基因上存在一个编码4-羟基苯甲酸聚异戊烯化转移酶功能相关的基因突变。该研究提供的证据还表明，受试者的COQ2基因存在一种常见变异和多种少见变异，而且所有这些变异都能导致其4-羟基聚异戊烯基转移酶活性降低，并与日本患者的MSA风险增加相关。此外，一项针对MSA患者和人口相匹配对照者的全基因组复杂特征分析大型队列研究发现，MSA的估计遗传力为2.09-6.65%。这种遗传力度差异可以通过队列中存在误诊病例加以解释，并表明了且其共同的遗传基础。

　　候选者全基因组关联研究（GWAS）显示，α-突触核蛋白基因（SCNA）变异与MAS的发生风险增加相关；但纳入了918例MSA和3864名对照者（均为欧洲血统）的首个MSAGWAS，没能证实先前的候选者GWAS结果，且没有一个单一的基因位点达到了全基因组分析的显著性差异。而增加GWAS权威性的其它研究仍在进行中。此外，DNA和RNA测序技术的进步，也将推动MSA病理学中遗传因素的进一步研究。

　　危险因素

　　在风险因素方面，来自北美洲的一个病例对照研究发现，有机溶剂、塑料单体和添加剂、杀虫剂，以及金属元素的职业暴露等，在MAS患者中特别常见。一项涵盖欧洲的多中心病例对照研究也发现，从事农业生产者发生MAS的风险增加，但这些观察结果并不能被复制。与健康对照者相比较，MSA患者的吸烟比例似乎较少（类似如帕金森病患者），提示吸烟对突触核蛋白病患者有神经保护作用。总体而言，目前还没有发现单一的环境或职业因素，可明确修饰MAS的发病风险。

　　神经病理学

　　在神经病理学方面，MSA的特征是存在以异常折叠a-突触核蛋白为主要成分的胞质包涵体。这些嗜银聚集体主要见于少突胶质细胞的胞浆内，所以被称为（少突）胶质细胞包涵体（GCI）。虽然自发现α-突触核蛋白以来已有了实质性进展，但我们对于MSA发病机制的认识仍不全面。而少突胶质细胞α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍等，可能是MSA相关病理生理的关键因素。

　　临床表现

　　首个MSA相关症状通常在60~70岁时出现。患者的无力会无情地进展，预期寿命也会降低。其中位生存期为症状发生后6~9年。两类重要的运动障碍疾病MSA-P和MSA-C，可以从临床上进行鉴别，但帕金森综合症（PD）和小脑症状常有重叠，且许多患者会表现出混合表型。运动表型的发生频率存在地域差异。MSA-P在西方国家MSA患者中的占比高达80%，而日本患者则以小脑症状更常见。目前的诊断标准要求所有MSA患者都具有明显的自主神经功能障碍，并且以泌尿生殖系和心血管系统自主神经功能受累为主。依据当前诊断标准的诊断路径如图2所示。

　　图2MSA诊断方案。图片概述了多系统萎缩（MSA）目前的共识诊断标准。明确的MSA诊断只能通过尸检得出。临床诊断标准包括两个不同水平的诊断确定性。MSA-C=具有小脑特征的MAS；MSA-P=以帕金森综合症为主的MAS；SPECT=单光子发射CT。

　　MSA的帕金森综合症主要是一种快速进展的运动不能-僵硬综合征，其特征是运动减少且缓慢，并伴有肌肉僵硬和被动运动抵抗。由于纹状体的退行性变，患者对左旋多巴治疗反应不佳，且早期出现姿势不稳和步态障碍。此外，患者常表现出面部肌张力障碍和特征性的高调构音障碍。MSA相关的小脑症状包括步态和肢体性共济失调、构音障碍（也被称为爆炸式语言）、小脑性眼球运动障碍，如凝视诱发的眼震和大范围扫视等。

　　MSA相关的自主神经功能障碍（家族性自主神经异常）主要累及泌尿生殖系统和心血管系统。而且，早发和严重家族性自主神经异常是患者具有更快速进展病程的预测因子。MSA患者常表现出广泛的泌尿生殖系统功能障碍，包括男性的勃起功能障碍和女性的生殖器敏感性降低；尿频、尿急、膀胱排空不完全；而尿失禁是其最常见的表现。在疾病早期阶段，泌尿生殖系统症状有时会成为患者的最突出表现，以致有高达43%的MAS患者会接受徒劳的前列腺或膀胱颈部外科手术。神经源性直立性低血压是由去甲肾上腺素能神经传递不足，去甲肾上腺素从交感神经血管运动神经元释放减少所致。通过病变部位可区分MSA与PD，前者主要表现为中枢去甲肾上腺素能衰竭和相对较少的外周神经受累。除了反复晕厥，直立性低血压的其它特征性症状包括头晕、恶心、全身无力、震颤、头痛、颈部疼痛（常被描述为“衣架痛”，也就是只发生在直立位时的疼痛）。左旋多巴治疗、体液不足，以及感染或身体失调所致的降压作用，可能使患者对直立挑战的不耐受性进一步恶化。MSA患者自主神经功能障碍的其它常见症状包括少汗、无汗等。而在前瞻性临床病理学研究中，也有节前、后神经节变性联合出现的报告。

　　有高达50%的MSA患者存在锥体束征，并伴有全身性反射亢进及足跖反射异常；其中，MSA-C出现这些体征的几率较MSA-P1更高。出现痉挛性截瘫也应疑及MAS诊断。吞咽困难可见于约50%的早期MSA患者，且被证明是患者预后不良的指标。此外，流涎也较常见。

　　轴向畸形如驼背、比萨综合征和不对称性颈项前屈是MSA患者的常见表现，但似乎只有不相称性颈项前屈为MSA所特有；其余均为非特异性表现，在其他神经退行性帕金森综合症中也可发生。左旋多巴治疗诱发或加重肌张力障碍性运动，反映了纹状体的病理异常，也表明其剂量可能需要减少。多发性微小肌阵挛（polyminimyoclonus，往往是牵张敏感性的），可见于许多MSA患者，但在无痴呆的PD患者中却很少见。

　　夜间或白天呼吸喘鸣（通常归因于声带麻痹），已被认为是患者预后不良的因素。一项针对30例MAS患者的研究表明，夜间喘鸣的发生是患者疾病过程中的一个转折点，其出现会加速患者死亡。睡眠结构破坏在MAS中也较常见。REM睡眠行为障碍（RBD，显示与潜在的α-突触核蛋白包含物病理相关）常常先于运动障碍出现；而且，几乎所有MSA患者都会在其病程的某一阶段出现RBD表现。

　　诊断与鉴别诊断

　　诊断性检测，如自主神经功能测试、外括约肌肌电图（EMG）和影像学检查，可用于支持MSA诊断并排除其他疾病。可以检测主动（站立试验）或被动直立挑战试验（直立倾斜试验）期间血压和心率变化的心血管自主神经功能检查，可用以确定患者体位性低血压的存在和严重程度。此外，对于疑似MSA患者，有必要通过床旁残余膀胱体积测量，来明确其是否存在膀胱排空不完全。与脊髓骶部副交感节前神经核团变性相一致的肌电图表现，在MAS患者中较常见。而气味鉴别试验也是一种可能有助于鉴别神经退行性帕金森综合症的快速临床评估方法。其中，明显的嗅觉缺失不支持将MSA作为最终诊断。

　　在神经影像学方面，基于放射性示踪剂的功能性成像方法，可用以支持MSA的诊断。MRI检查显示壳核、桥脑和小脑中脚萎缩，以及第四脑室扩张，提示为MSA（图3）。此外，还可以观察到T2加权MRI序列上的信号强度变化。特别是“十字”征（脑桥水平的十字形高信号）和“壳核裂隙征（壳核背外侧缘的高信号）有很高的阳性预测值及较高的敏感性。即使在疾病早期，壳核部位增加的区域性表观扩散系数也可用于MSA-P和PD的鉴别。

　　使用18F-FDG-PET检测MSA患者静息脑局部葡萄糖代谢模式的研究，显示其纹状体的葡萄糖代谢减少。而使用18F-氟代多巴(18F-fluorodopa)PET或123I-2p-甲基酯-3p-4-（碘苯基）莨菪烷（123I-p-cit）SPECT方法进行的突触前多巴胺能功能成像，或许不能令人满意地区分MSA和PD，因为突触前纹状体黑质终端变性是这两种疾病的共同特征。相反，配体评估（特别是针对突触后多巴胺能神经的多巴胺D2受体配体），则有助于PD（信号正常或增强）和MSA（信号减低）的鉴别。

　　神经退行性运动障碍病变的鉴别诊断可能非常困难。正如临床-病理研究所显示的那样，目前的共识诊断标准特异性虽高，敏感性却不理想。Lewy体痴呆（DLB）是最常见的误诊原因，推测与帕金森综合症和早期自主神经衰竭是DLB和MAS的共同特征有关。尽管晚期MSA患者可能出现认知功能障碍，但疾病早期出现的明显认知功能障碍，不符合MSA的诊断，而且是鉴别MSA和DLB的一个关键点。PD和进行性核上性麻痹（PSP）是另外两个与早期MSA难以区分的相关疾病；但其不同的病程（MSA和PSP病情进展迅速，而PD进展缓慢）和其它特征的出现（如核上性凝视麻痹），通常能使临床医生在随访期间获得正确的最终诊断。不明原因的散发性成年起病性共济失调（又称为特发性迟发性小脑共济失调）是成年人最常见的单纯性和渐进性共济失调，也是一组病因各异的异质性疾病的总称。而这类患者的RBD和严重自主神经衰竭表现，可能有助于其为MSA-C的诊断。表1总结了可能与MSA表型类似的其他各种疾病。