SPIRE试验：小小抗体令新药研发功亏一篑|ACC2017

　　SPIRE试验：小小抗体令新药研发功亏一篑|ACC2017

　　最新公布于ACC2017科学年会的SPIRE系列试验数据（同步发表于新英格兰医学杂志）显示，很多受试者在使用PCSK9抑制剂bococizumab治疗期间体内出现了抗药物抗体，而且该药的降脂效果明显减弱。

　　此前，药企已经发现了bococizumab治疗期间的免疫原性问题，并终止了SPIRE1与2试验。

　　另一方面，最新数据分析显示alirocumab治疗并未受到免疫原性问题的困扰，evolocumab可能也是如此。报告者称，出现这一差异的原因可能在于bococizumab是部分鼠源性单克隆抗体，而后两者则是完全人体化的单克隆抗体。

　　在SPIRE2试验中，bococizumab降低了LDL-C水平较高（＞100mg/dl）患者的心血管事件风险（P=0.02），随访12个月；但是该药在SPIRE1试验中并未减少受试者（包括LDL-C＞70mg/dl者）的心血管事件，随访7个月。

　　在整个bococizumab项目中，接受bococizumab治疗的患者中48%产生了抗药抗体，29%产生中和抗体。研究者称，这减弱了该药在部分患者中的降脂效果。即便是在没有产生抗体的bococizumab治疗者中，该药的疗效也存在较大的差异。

　　SPIRE1及2试验的主要作者称，虽然患者治疗后产生了抗药抗体，但bococizumab依然降低了高危患者的心血管风险（21%），LDL-C降幅最大者的获益也最大，有力的证实了“LDL-C越低越好”这一观点。在无免疫问题的个体中，bococizumab的疗效存在广泛差异，evolocumab与alirocumab是否也存在这一问题尚待研究。

　　bococizumab治疗中的个体差异

　　1及2试验中的不良事件及实验室测量值

　　Alirocumab抗体数据

　　最新的alirocumab数据也公布于《新英格兰医学杂志》，相关作者EliRoth表示，PCSK9单克隆抗体是降脂领域30年来最重要的研究发现。为此他们就alirocumab数据进行了分析，以证明并非此类药物都会面临免疫原性问题。

　　该分析共入选10项试验，涉及4747例患者，其中3039例接受活性药物治疗。结果发现治疗组5.1%的患者产生了抗药抗体，安慰剂组1.0%产生抗体。受试者治疗时程不同，最长可达78周。

　　治疗组和对照组各有1.4%和0.2%存在持续性抗药抗体（12周内2次或多次取样）；治疗组1.3%患者产生中和抗体。Roth教授表示，抗药抗体是人体对外源蛋白产生的正常反应，不一定会影响药物与靶点的结合，而中和抗体则能够与药物分子上的靶点结合位点相结合，影响药效的可能性更大。但是最新的alirocumab数据显示，患者产生中和抗体后LDL-C依然持续降低。产生抗药抗体者更易发生注射部位反应。

　　Roth总结道，他们认为患者经alirocumab治疗后产生的抗体不会影响药效，但是由于患者数量较少，所以结论还需在大型试验中进行确认。来自纽约大学医学院的JeffreySBerger也认为，虽然alirocumab相关数据非常及时且令人欣慰，但是的确需要大型试验的证实。而bococizumab报告的联合作者StevenNissen表示，evolocumab的免疫原性问题似乎少于alirocumab，FOURIER试验中几乎没有任何类似的问题。Roth认为不同研究所用的评估方法不一，所以不应对同类药品的不良反应发生率进行比较。